Nat Med：个体化肿瘤疫苗突破，特异性 T 细胞持续 4.5 年，患者存活率 100%
丁香学术
176
疫苗是人类健康的保护伞。在预防疾病方面，疫苗消灭了恐怖的天花，也大大降低了脊髓灰质炎、乙肝、结核、宫颈癌等疾病，为人类的健康做出了卓越的贡献。目前肆虐全球的新冠病毒疫情，随着疫苗的研制成功也即将被全面控制。
在治疗疾病方面，个体化肿瘤疫苗也显示出了巨大的潜力，已经在恶性黑色素瘤等肿瘤上显示出了良好的疗效。
然而，目前市场上并没有如 CAR-T 细胞、PD-1/PD-L1 单抗等「明星」疫苗产品，究其原因是肿瘤疫苗起效缓慢，在短期疗效评估方面（如 ORR、PFS 等）并不占优势。那么其长期疗效方面的结果如何呢？
2021 年 1 月 21 日，来自美国 Dana-Farber 癌症研究所的 Catherine J. Wu 团队在 Nature Medicine 上发表了题为 Personal neoantigen vaccines induce persistent memory T cell responses and epitope spreading in patients with melanoma 的文章 [1]，向世界宣布了一项令人兴奋的临床试验结果：8 名恶性黑色素瘤患者接受了个体化肿瘤疫苗治疗后，截至目前全部存活，且平均生存时间长达四年，离「临床治愈」——5 年生存期仅有一步之遥了。
这一成果给了全世界肿瘤疫苗研究人员极大的信心，也给肿瘤患者带来了希望的曙光。
图片来源：Nature Medicine
研究内容：
NeoVax 是 Catherine J. Wu 博士首创的一种个体化肿瘤疫苗。
NeoVax 是一种新抗原（Neoantigen）肿瘤疫苗，主要以新抗原为靶点。新抗原通常是肿瘤细胞在发生发展过程中，随机突变产生的新的蛋白质或多肽，一般特异性表达于肿瘤细胞中但不存在与正常组织细胞中。因此， 新抗原也成为了肿瘤免疫治疗的理想靶点。
早在 2017 年，Catherine J. Wu 团队应用 NeoVax 治疗恶性黑色素瘤患者，并取得的良好疗效 [2]。6 名高复发风险的患者在术后 18 周开始接受 NeoVax 疫苗治疗。在接种后的 2 年多时间内，4 名患者未发现肿瘤复发；另外 2 名恶性黑色素瘤伴肺转移的患者，在接种疫苗后复发，随即开始接受 PD-1 单抗药物的治疗，最终也获得完全缓解并处于无疾病进展状态。
为了进一步探究 NeoVax 肿瘤疫苗的远期临床疗效及其机制，研究人员对上述 6 名患者及新入组的 2 名患者进行长期随访。在术后 4 年多（55 个月）的中位数随访中，8 名患者全部存活，其中 3 名患者仍未出现复发。复发的 5 名患者中，2 名 IV 期患者接受 pembrolizumab（PD-1 单抗）治疗后完全缓解（2017 年已报道），1 名患者接受了手术切除且仍未发现疾病证据（NED），2 名患者发展为不可切除的转移性疾病。与此同时，除了此前报道的短暂的、轻微的流感样症状、注射部位反应、皮疹和疲劳之外，没有观察到与疫苗相关的进一步毒性。
图片来源：Nature Medicine
面对如此令人兴奋的长期临床疗效，研究人员不禁疑问：患者体内到底发生了什么呢？其机制是什么呢？
研究人员首先试图确定 NeoVax 疫苗诱导的特异性 T 细胞在外周血中的功能状态是如何演变的。他们对新抗原特异性 T 细胞，尤其是 CD4+T 细胞的特征进行了跟踪和分析。
结果发现，NeoVax 疫苗诱导的新抗原特异性 CD4+T 细胞表现出记忆性和细胞毒性特征。即患者体内除了产生具有杀伤功能的细胞毒性特异性 T 细胞外，还产生了具有记忆性的特异性 T 细胞。
图片来源：Nature Medicine
那么，这些不同功能状态的特异性细胞亚群，其比例和状态在后期疫苗或 PD-1 单抗等治疗中是否发生了变化呢？
研究人员又对新抗原特异性 CD4+T 细胞的 TCR 谱系进行了分析。
进一步分析了这些患者的 T 细胞，发现这些患者体内不仅产生了靶向最初的目标新抗原的特异性 T 细胞，而且还扩展到识别其他与黑色素瘤相关的新抗原，起到了更强更持久的抗肿瘤效果。结果发现，在疫苗接种的启动阶段 (3 周、8 周和 12 周) 和加强阶段 (16 周、20 周和 24 周)，在每个时间点的多个 T 细胞中迅速出现新的新抗原特异性克隆类型，并注意到在多个时间点出现了 80 个独特的新抗原特异性 T 细胞克隆。也就是说，TCR 谱系的多样性随着 NeoVax 疫苗的多次治疗而不断得到扩展。
图片来源：Nature Medicine
那么，这些新抗原特异性的 T 细胞在体内到底存在了多久呢？
研究人员收集和分析了患者接种 NeoVax 疫苗后 28-55 个月的外周血样本。结果发现，T 细胞对大多数新抗原的反应在接种后很大程度上维持到了 4.5 年。
图片来源：Nature Medicine
更加值得注意的是，研究人员还发现，这些患者体内还产生了靶向其他新抗原（非 NeoVax 疫苗抗原）的特异性 T 细胞。
图片来源：Nature Medicine
研究意义：
研究团队首创的新抗原肿瘤疫苗 ——NeoVax 在恶性黑色素瘤的治疗上取得了非常好的疗效，尤其是在延长患者生存期方面取得了重大的突破，给肿瘤疫苗的研究带来了极大的信心。
这种针对肿瘤新抗原的疫苗一般并不会产生脱靶效应，对正常组织细胞产生伤害，大大提高了疫苗的安全性。
此外，NeoVax 疫苗不仅可以产生疫苗新抗原特异性的 T 细胞，还会发生表位扩展，诱导生成非疫苗抗原特异性的 T 细胞，产生更强的抗肿瘤效应。
最重要的是，这些新抗原特异性的 T 细胞中还存在记忆性的特异性 T 细胞，这也是 NeoVax 疫苗能够获得很好的长期临床疗效的关键所在。
延伸阅读：
1、 NeoVax 疫苗的制备
2017 年，Catherine J. Wu 团队发表在 Nature 上的文章介绍了 NeoVax 疫苗制备的过程。
图片来源：Nature
简单地说，首先对获得的患者肿瘤组织样本和外周血（作为对照）进行测序；通过软件比对肿瘤组织和外周血中的序列，确定突变位点；再依据突变位点可能产生的新抗原和 HLA 分型等特点，利用特定的算法对新抗原的免疫原性进行评估和预测；筛选出具有激发免疫应答潜能的新抗原，并将其合成多肽，再加上一些佐剂（Poly-ICLC）制备成了 NeoVax 疫苗。
图片来源：Nature
2、 NeoVax 疫苗在其他肿瘤中的应用
除了恶性黑色素瘤，NeoVax 疫苗还被应用于其他肿瘤的治疗，如脑胶质瘤、肾癌、卵巢癌等。
数据来源：https://www.clinicaltrials.gov
[1] Zhuting Hu et al. Personal neoantigen vaccines induce persistent memory T cell responses and epitope spreading in patients with melanoma. Nature Medicine, 2021, doi:10.1038/s41591-020-01206-4.
[2] Patrick A. Ott et al. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature, 2017, doi:10.1038/nature22991.
题图来源：站酷海洛 Plus
