为何癌症肝转移的患者治疗效果差，邹伟平等 Nat Med 揭示其中的免疫抑制新机制！
丁香学术
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2020 年 12 月 25 日世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了最新的 2020 全球癌症负担数据，去年全球新发癌症病例 1929 万例，癌症死亡病例 996 万例。随着人口老龄化加剧、癌症风险因素流行率显著增加，预计未来 20 年，负担将增加 50%，届时全新新发癌症病例数将达到近 3000 万 [2]。
这样的数字真的是让人触目惊心！
癌症患者死亡的主要原因即癌症转移，其中肝脏是最常发生癌症转移的器官之一。据金鑫等 Nature 最新的癌症转移图谱显示，以乳腺癌为例的研究中发现，肝脏转移是仅次于脑部转移的第二大器官 [3]。
密歇根大学 Michael Green 博士等在他的工作中也注意到，肝脏转移的癌症患者与其他部位转移的患者相比病情恶化更为严重。不仅如此，这部分群体在接受免疫治疗时，疗效极为有限。
2021 年 1 月 5 日凌晨，密歇根大学 Michael Green 和 邹伟平教授团队在 Nature 子刊 Nature Medicine 在线发表题为 Liver metastasis restrains immunotherapy efficacy via macrophage-mediated T cell elimination 的研究论文[1]，揭示了癌症肝转移通过巨噬细胞调控 T 细胞清除，制约免疫治疗效果的机制。
研究发现肝转移可以作为独立因素预测免疫治疗响应的情况，并探究了免疫疗法联合靶向肝转移的放疗方法，以提高肝转移患者对免疫治疗的响应。
图片来源：Nature Medicine
「尽管免疫免疫疗法已经改变了许多癌症的治疗策略，取得了较大的成功，但是肝转移患者从免疫疗法中却获益甚微。我们的研究表明，靶向肝转移的放射疗法能够逆转这种免疫耐受。这种联合疗法可能真正对这些患者的预后产生积极的影响。」Micheal Green 在接受采访时提到。Micheal Green 与 余家力博士为共同第一作者，同时也是通讯作者之一。
密歇根大学罗格尔癌症中心的交叉学科团队在这项研究中对该中心接受免疫治疗的 718 位患者的数据进行分析。患者们具有不同的癌症类型，包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、尿路上皮癌、肾细胞癌等，并且已扩散到了不同的器官，包括肝脏和肺部的转移。
其中，肝脏转移的患者对免疫治疗响应情况更差。值得注意的是，这部分患者的全身性转移相比其他尚未发生肝转移的患者更为严重。
图片来源：Nature Medicine
「肝脏启动了一种系统性免疫抑制机制。尽管这种免疫抑制发生在肝脏，但是系统性的影响在全身都能观察到。」通讯作者邹伟平教授这样说。
肝脏是癌症转移发生最常见的部位之一，并且肝脏在过往的研究中已经证实会通过抑制特定类型的关键免疫细胞来达到免疫抑制的作用，如自身免疫疾病，病毒感染，器官移植等。
这是首次在机体的抗肿瘤免疫过程中发现这种免疫抑制现象。
Micheal Green 提醒道，「肝转移的患者接受化疗或靶向治疗后并未比其他转移类型的患者效果更差，这仅仅是在免疫治疗中特有的现象！」
研究人员观察了肝转移瘤的微环境，发现肿瘤会吸走（siphoning off）T 细胞 —— 一种本应用来攻击癌症的免疫细胞。不仅肝脏中的 T 细胞被清除，而且还在全身创造了一个「免疫沙漠」。最终导致免疫系统无法被激活来对抗任何部位的肿瘤。
研究人员用有肝转移的老鼠，直接对肝脏肿瘤进行放射治疗，这种疗法可以阻止了 T 细胞的死亡。随着 T 细胞的恢复，免疫检查点抑制剂能够激活免疫系统，消除全身的癌症，与非肝转移的结果相同。
「找到一种新的免疫抑制机制并找到解决它的方法一直是一个挑战。在这项研究成果的基础上，我们现在希望在这个领域开展临床试验，以更好地理解在人类肿瘤中起作用的机制！」Micheal Green 说[4]。
图片来源：Nature Medicine
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邹伟平教授团队一直致力于肿瘤免疫与其他交叉学科的研究。
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参考文献：
