细思极恐，Cell子刊报道过度运动导致糖尿病样表型！
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运动对身体健康有许多益处，例如运动可以通过增加线粒体氧化能力和改善葡萄糖调节，从而对代谢健康产生积极影响，是一些代谢性疾病的首要治疗方法。
我们常说的管得住嘴，迈的开腿，但是我们真的知道应该如何迈开腿吗？坚持运动能够改善体质，但是运动量应该如何把握呢？过度锻炼是否有害身体健康？
2021 年 3 月 18 日，瑞典体育与健康学院 Mikael Flockhart 等人在 Cell Metabolism 在线发表了题为 Excessive exercise training causes mitochondrial functional impairment and decreases glucose tolerance in healthy volunteers 的研究论文。
该研究发现长期的高强度运动削弱了身体调节血糖的能力，导致线粒体功能损伤，在健康个体中降低葡萄糖耐受，产生糖尿病类似的表型。
图片来源：Cell Metabolism
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研究内容
在竞技体育中，适当的运动训练可以提高成绩，而过度的训练反而会导致运动成绩下降。在先前的报道中表明，在短跑间歇训练中，线粒体呼吸显著降低，线粒体蛋白氧化应激改变。因此，研究人员推测在训练量递增的过程中，训练量、线粒体功能、葡萄糖代谢与训练适应之间存在一种钟形（bell-shaped）关系。
为了验证这一假设，研究人员招募了 6 名女性和 5 名男性健康受试者，参与为期 4 周的训练包括高强度间歇训练（HIIT）。研究人员在整个干预训练过程中，对受试者进行了肌肉活检和口服葡萄糖耐受测试（OGTT），从而评估不同阶段的代谢反应。
图片来源：Cell Metabolism
研究人员发现在过度训练阶段（ET），尽管训练量增加，但是体能的改善却停滞不前，表现出疲劳积累和对运动刺激的不适应。恢复阶段（RE）后，训练量降低，体能达到峰值。在整体过程中，不论哪个阶段，最大耗氧量都在增加。最大心率在 ET 被抑制，而 RE 后恢复。关于全身水平的适应，数据表明在过多训练后能达到预期的生理变化，而减少训练后，身体性能表现增强。
图片来源：Cell Metabolism
运动训练的典型细胞反应就是线粒体数量和呼吸能力的增加，从而增加肌肉的呼吸能力。既然在训练期间体能和最大需氧量都以预期的方式增加，因此研究人员通过测量股外侧肌线粒体的体外线粒体内在呼吸（IMR），以确定在线粒体水平上的变化。结果表明从基线水平（BL）到轻度训练（LT）和中度训练（MT），IMR 数值一直都是增加的，而在 ET 时显著降低，RE 则部分恢复。这些结果表明在过度的训练后线粒体呼吸作用降低。
图片来源：Cell Metabolism
为了阐明 IMR 的显著减低是否与代谢功能紊乱有关，研究人员在整个过程中重复进行了 OGTT 测定。研究人员发现在干预的第一阶段，葡萄糖曲线下面积（AUC）没有改变，而 ET 时显著增加，RE 后葡萄糖耐受性部分恢复，与线粒体呼吸障碍表现出相同的模式。高强度运动是通过同时激活氧化和糖酵解途径实现的。因此，研究团队分析了整个运动期间的血糖和乳酸。
在 HIIT 训练中，血糖和乳酸都是增加的，而随着训练量的增加，血糖和乳酸的增加则急剧下降，并在 ET 后是最低的。在 ET 时糖酵解能量表现抑制，可能是 ET 期间体能改善停滞的主要原因。在 RE 之后，代谢转换成更多的糖酵解模式，与高的血糖和乳酸测量值和体能巅峰保持一致。这些结果表明过度的训练降低了针对高强度运动的糖调节能力。
图片来源：Cell Metabolism
运动中 ROS 的产生增加，但会被身体内抗氧化系统有效的控制。研究人员发现尽管增加了训练量，但是抗氧化蛋白的表达都没有明显的改变。为了探究运动量对骨骼肌整体氧化状态的影响，研究团队测量了肌肉匀浆过氧化脂质和羰基化蛋白的数量。
有趣的是，在整个过程中，其总量保持不变。既然整体的氧化状态保持不变，研究人员猜测是否不同训练阶段线粒体过氧化氢产生不同。研究发现，在 LT 和 MT 是过氧化氢产生在最高值，而 ET 阶段是降低的，与线粒体呼吸改变一致。表明线粒体 ROS 减少可能是一种补偿机制，以抵消非线粒体产生的 ROS，从而形成抗氧化应激保护。
图片来源：Cell Metabolism
证实了在 ET 之后线粒体呼吸和 ROS 产生降低，研究团队想进一步探究具体机制。Nrf2 作为抗氧化途径的主要调控因子，研究人员发现在低训练量时，Nrf2 表达没有显著差异，而在 MT 和 ET 时降低。抑制因子 KEAP1 在 ET 时达到最高值，因此 Nrf2/KEAP1 在 ET 时达到最低值。这些结果表明线粒体损伤和葡萄糖耐受降低与 Nrf2 缺失是一致的。（与糖尿病患者相似）
图片来源：Cell Metabolism
为了进一步探究 ET 对糖耐受和糖酵解反应的不利影响在普通人和优秀运动员中是否一致，研究团队招募了 15 名国家级耐力运动员进行测试。在正常的生活条件下，运动员和对照组 24h 血糖平均值基本一致。而在户外时，运动员正常血糖水平高于对照组。运动员，高血糖主要发生在下午，而低血糖发生在凌晨。有趣的是在大多数情况下，即使训练期间血糖水平也保持正常。这些结果表明专业运动员的血糖控制出现紊乱。
图片来源：Cell Metabolism
研究总结
在本文中研究团队发现，在不破坏代谢稳态的情况下，存在一个高强度运动的上限。一旦超过这个上限，将会对身体机能和新陈代谢健康产生负面影响，这一现象可能与线粒体呼吸和 ROS 产生相关。由于过度运动会对身体产生负面影响，因此使用连续血糖监测（CGM）检测葡萄糖平衡可能是一种新颖的方法来优化运动量。
2021 年 3 月 18 日 Nature 把该研究作为 Research Highlights 重点推荐，Can people get too much exercise? Mitochondria hint that the answer is yes。
图片来源：Nature
定期的锻炼有益于身体健康，但长期的过量运动对身体机能和新陈代谢会产生不利影响。
从健康的角度而言，并不反对人们进行高强度的运动训练，因为有研究表明精英运动员的死亡率较低，且寿命似乎比普通人群更长。但是，希望通过锻炼来改善自身健康状况的人，却也应该保持锻炼量不超过运动上限，仔细监测身体对锻炼的反应可能是更有效的帮助。
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