成功开发可塑造肠道菌群的食物配方，这个大佬怒发 3 篇 Science+1 篇 NEJM
丁香学术
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据 WHO 对营养不良的定义：所谓营养不良是指一个人摄入的能量、营养元素不足及 过量或不均衡等情况，它主要包括：（1）营养不足；（2）微量元素不足或过度；（3）营养过剩或不均衡。根据这个定义来测算，全球约有 1/3 的人口正蒙受上述各类营养不良的伤害。
其中在世界上一些贫困地区，饥饿引起的儿童营养不良仍是亟待解决的社会问题。为了拯救饥饿的孩子，救援人员长期以来一直提供预先包装的，可随时食用的补充食品（ready-to-use supplementary food，RUSF）来应对。
但是吃饱了，营养不良儿童的健康状态就得到改善了吗？答案是否定的。
有报道表明营养不良儿童其肠道菌群发育不成熟，将这些肠道菌群移植到健康小鼠体内会导致其体重下降。在重新与健康小鼠的肠道菌群进行交换后，营养不良的小鼠体重恢复正常。那么是否可以通过调整营养不良儿童体内肠道菌群来解决营养不良这一难题呢？
十多年来，世界著名肠道菌群研究专家 Jeffrey Gordon 致力于研究微生物在营养不良恢复过程中的作用。他和他的同事已经发现，15 种关键的肠道细菌对小鼠，猪，以及人类的正常生长都是必需的，而这些肠道菌群发育不成熟的儿童即使吃得饱也无法改善营养不良。
2021 年 4 月 7 日，美国科学院、医学院双料院士 Jeffrey Gordon 团队在 The New England Journal of Medicine 上发表题为 A Microbiota-Directed Food Intervention for Undernourished Children 的研究论文。
Jeffrey Gordon 团队与营养学专家 Tahmeed Ahmed 团队采用易于获取的食物进行组合，开发了几种能够促进关键细菌生长的 microbiota-directed complementary food（MDCF）。测试发现一种由鹰嘴豆、香蕉、大豆、花生粉和油混合而成的复杂混合物（MDCF-2），能显著改善营养不良儿童的健康状态。本文对 MDCF-2 进行长期测试，发现不仅能促进血浆中与生长相关的蛋白的增多，还促进儿童体内有益细菌的大量增加。
图片来源：The New England Journal of Medicine
研究内容
研究人员向孟加拉国达卡贫民窟 123 名患有中度急性营养不良的儿童提供了 MDCF-2 或标准的 RUSF 食物。每天 2 次，持续 3 个月，监测 1 个月。研究人员在治疗期间每两周测量一次孩子的体重，结束后一个月再次测量，采集血液并分析粪便中的细菌。
营养干预的响应
接受随机分组的儿童中，63 名被分配接受 MDCF-2，62 名接受 RUSF。在 3 个月干预期间，每日 50g 的补充剂量在两组中没有显著差别。干预 3 个月后，结果表明在 4 个关键人体测量指标中，MDCF-2 组儿童有 2 个平均变化优于 RUSF 组，分别是体重 / 身长（weight-for-length）和体重 / 年龄（weight-for-age）的 z 值。
MDCF-2 组中，体重 / 身长 z 值平均每周变化为 0.021，而 RUSF 中为 0.010。体重 / 年龄 z 值，MDCF-2 平均每周为 0.017，而 RUSF 为 0.010。上臂围和身长 / 年龄 z 值并没有显著差异。这些结果表明与接受 RUSF 的儿童相比，接受 MDCF-2 的儿童生长速度更快。
图片来源：The New England Journal of Medicine
微生物食物干预对血浆蛋白组的影响
研究人员对所有儿童在基线、1 个月和 3 个月的血浆样本中 4977 个蛋白进行定量分析。对于每个儿童，通过线性模型将持续治疗的时间与 3 个月干预期间体重 / 身长 z 值联系起来，发现共 75 个蛋白与体重 / 身长 z 值变化显著相关。GO 分析表明骨生长与成骨作用（胰岛素样生长因子 1），软骨寡聚基质蛋白（一种对软骨生长至关重要的细胞外基质蛋白），分泌型卷曲相关蛋白 4（一种 Wnt 抑制剂）和中枢神经系统发育相关蛋白显著富集。
在 3 个月后，MDCF-2 组有 714 个蛋白水平显著升高，而 RUSF 组有 82 个蛋白显著变化。与 RUSF 相比，MDCF-2 组显著增加的蛋白中有 82 个蛋白与体重 / 身长 z 值正相关。在 MDCF-2 组中，cartilage intermediate layer protein 2（cilp2）增加最为明显。此外还有参与骨骼、骨骼肌、血管和神经系统发育的多功能蛋白在 MDCF-2 组中显著增加。这些结果表明 MDCF-2 干预调节了骨生长，神经发育和免疫功能。
图片来源：The New England Journal of Medicine
MDCF-2 干预对肠道微生物的影响
为了确定 MDCF-2 对肠道菌群的影响，研究人员在干预后第一个月和之后每个月第 10 天采集粪便样本。通过对样本 16S rDNA 基因可变区 4（variable region 4）进行扩增测序，使用线性混合效应模型通过 Amplicon Sequence Variants (ASVs) 来确定细菌类群之间的关系。分析 706 份样本的 ASV 数据，发现在 209 个 ASVs 中有 23 个与体重 / 身长 z 值显著相关（WLZ-associated taxa），其中 21 个为正相关，负相关的 2 个类群是双歧杆菌和大肠杆菌。此外， 5 个 WLZ-associated taxa ASVs 与之前报道营养不良儿童肠道菌群具有分类相似性，包括 Faecalibacterium prausnitzii, Dorea formicigenerans, Ruminococcus gnavus 和 Clostridium。
MDCF-2 组儿童肠道菌群中 WLZ-associated taxa 水平明显高于 RUSF 组，大肠杆菌和普鲁氏杆菌增加最多，双歧杆菌减少最多。此外，研究人员将 MDCF-2 组和 RUSF 组与健康的当地儿童数据进行比较，发现 MDCF-2 组儿童的 Prevotella species, F. prausnitzii, Olsenella species 和 Bifidobacterium species 的 ASV 水平变化率明显更高。而在停止干预的一个月后，WLZ-associated ASVs 开始下降。这些结果表明 MDCF-2 干预使营养不良儿童的肠道菌群得到了更完整的修复。
图片来源：The New England Journal of Medicine
研究结论
在先前实验结果的基础上，本研究进一步比较了长期使用 MDCF-2 和 RUSF 对临床终点的影响，发现 MDCF-2 不仅促进血浆中与生长相关的蛋白的增多，还促进 21 种有益细菌的大量增加。研究结果为 MDCF-2 作为中度急性营养不良儿童的膳食补充剂提供了支持，并为肠道微生物可能靶向操纵生长提供了分子机制。
2021 年 4 月 7 日，Science 发表 Elizabeth Pennisi 关于此研究的评论文章 Food supplements that alter gut bacteria could 'cure' malnutrition。高度称赞了这是一项令人兴奋的研究，给数百万营养不良的儿童带来了希望。
图片来源：Science
延伸阅读
2016 年 Jeffrey Gordon 团队在 Science 上发表题为 Gut bacteria that prevent growth impairments transmitted by microbiota from malnourished children 的研究论文。研究发现营养不良的孩子与健康孩子的肠道菌群组成有差异，将营养不良儿童的肠道菌群移植到无菌小鼠的体内会导致其体重降低，出现营养不良的现象。而通过健康的肠道菌群交换，使其营养不良的症状得以缓解，逐渐恢复正常。通过比对不同的肠道菌群，发现有 5 种菌在其恢复正常的过程中发挥着重要的作用。 研究结果表明调整肠道菌群帮助抵抗营养不良可能成为新的思路。
图片来源：Science
2019 年，Science 背靠背发表题为 Effects of microbiota-directed foods in gnotobiotic animals and undernourished children 和 A sparse covarying unit that describes healthy and impaired human gut microbiota development 的研究论文， 发现标准食品疗法，对促进营养不良儿童肠道菌群的成熟帮助不大。
通过 statistical workflow 分析了一系列样本，发现 15 个细菌类群的 ecogroup 在 20 个月及更长时间里表现出一致的变化。随后进行双盲随机的微生物靶向食品实验，开发出了一种补充原型 MDCF-2。发现在一个月的时间内 MDCF-2 显著提高了志愿者生长，骨形成，神经发育和免疫功能的水平。
图片来源：Science
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