Nature：2000 年前的 8 坨粪便，揭示肠道微生物进化与慢性病发展间的联系
丁香学术
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背景介绍
肠道微生物研究近年来热度逐年攀升，科学家们脑洞大开，变着法儿开展相关研究，如今终于推广到了科研考古界...
此前的多项研究均表明，人们在享受工业化生活方式的便利时，肠道微生物多样性受到威胁，并且多种慢性疾病 (如肥胖和自身免疫性疾病) 的发病率也逐渐增加。
因此，研究我们祖先的肠道微生物群落可能会让我们更加深入地了解人类微生物群落共生体层面的细节。由于缺乏有关工业化前肠道微生物的数据，长期以来，科学家们对肠道微生物进化的理解受到了限制，到目前为止，还不清楚人类微生物群在漫长的时间跨度中进化到了何种程度。
2021 年 5 月 12 日，来自美国乔斯林糖尿病中心、哈佛医学院微生物学系等单位的科学家在国际顶尖期刊 Nature 发表了题为 Reconstruction of ancient microbial genomes from the human gut 的文章。
该研究表明，在过去 2000 年里，人类肠道微生物群发生了显著变化，这些变化反映了工业化前和现代饮食结构之间的差异，还突出了抗生素抗性基因随时间逐渐增加的事实。这一研究成果也在一定程度上解释了肠道微生物群的组成与慢性疾病发展之间的联系。
图片来源：Nature
与其他哺乳动物一样，人体不仅由多种多样的细胞、组织、器官组成，还会被包括细菌、病毒和真菌在内的数万亿微生物占据，它们共同组成了人体的多元化。
有学者甚至指出，人体内存在两个基因组，一个是从父母那里遗传来的人基因组；另一个则是出生以后才进入人体的共生微生物基因组，其遗传信息的总和叫「微生物组」。两个基因组相互协调、和谐一致，保证了人体的健康。
其中，肠道菌群是被研究最多的，且其与人体的多种疾病存在关联，更重要的是，体内的肠道菌群并非一成不变，它们会根据人体所处的环境等因素而发生动态改变，在一定程度上能够反映人体的健康状态。
接下来，让我们看看这项研究到底有哪些突破性发现。
主要研究内容
样本来源及菌群组成分析
本研究涉及 8 份保存完好的古人类粪便样本，它们来在美国西南部和墨西哥的岩石避难所，有着 1000 - 2000 年的历史。为了与古代肠道微生物组的比较，他们还分析了来自 8 个国家，包含工业化和非工业化人口的 789 份现代粪便样本。
首先，研究人员对这些样本的菌群组成及其分类进行了分析。结果发现，古人类粪便微生物的分类组成与非工业化样本的相似度显著高于工业化样本。
具体来说，拟杆菌门和疣微菌门在工业化样本中较古粪便和非工业化样本更为富集。不过，与古粪便相比，工业样本中的厚壁菌门、变形菌门和螺旋体明显较少。同样地，物种级别的主成分分析也表明，古粪便样本与非工业化样本具有明显的相似性，与工业化样本则有明显的区别。
图片来源：Nature
上述的分析结果是基于参考微生物基因组数据库进行的，而这些数据库的原始数据大多来自工业化样本，而古粪便样本在数据库中所占的比例很低。因此，为了发现那些无法通过参考方法识别的微生物物种，他们对古粪便样本和当代墨西哥来源粪便样本进行了从头基因组组装分析。
从这些古粪便样本中，研究人员重建了 498 个微生物基因组，有 181 个显示了来自古人类肠道微生物的有力证据，其中 61 个是先前从未被描述过的，这表明在古代存在着不同于现代种群的微生物物种。
图片来源：Nature
微生物基因组功能学分析
最后，研究人员对微生物基因组进行了功能学注释分析，结果发现，相对于工业化样本，古粪便样本和非工业化样本中均富含转座酶。不过，与古粪便相比，工业化和非工业化样本中富含抗生素耐药基因 (其中许多是四环素耐药基因)，这与古粪便样本来自抗生素时代之前的事实是一致的。
此外，碳水化合物活性酶的分析显示，与工业化样本相比，古粪便和非工业化样本中具有相似的富集模式，例如，淀粉和糖原降解的酶类在古粪便和非工业化样本中富集，而粘蛋白和藻酸盐相关的酶类则在工业化样本中富集。总之，与现代工业人口相比，古代和非工业化样本中含有丰富的与淀粉代谢相关的基因，这反映了他们较高的复杂碳水化合物的消耗量。
图片来源：Nature
研究总结
综上所述，该研究通过对古粪便样本进行比较分析，揭示了现代非工业化人体肠道微生物更接近古粪便菌群，而工业化肠道微生物则与古粪便肠道微生物分道扬镳的事实。同时，该研究还证明了从古粪便中大规模重新组装和鉴定此前未描述的微生物是可以实现的，并且重建的古微生物基因组质量比较高，可用于系统发育分析和年代测定，以揭示古代基因组和现代基因组之间的进化关系。
总之，这项研究鉴定出了以前从未被描述的微生物物种，在一定程度上可以阐明人类微生物组的进化历史，并有助于人们理解微生物群系在健康和疾病中的作用。
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参考资料：
题图来源：站酷海洛 Plus
