刷新认知！Nature Genetics 报道血型是如何决定肠道微生物组成的
丁香学术
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多年来，科学家们一直致力于探究生活在人体内的微生物对人类健康和疾病的影响。
近来随着肠道微生物组研究的进展，人们发现肠道微生物组是多种炎症、神经系统疾病和肿瘤疾病的重要调节因子。肠道微生物组的组成和 (不) 平衡与各种疾病相关，特别是慢性炎症性肠病 (CIBD) 等。
然而，微生物组与疾病发展之间的因果关系以及个体微生物组组成的决定因素在很大程度上仍然无法解释。
2021 年 1 月 18 日，德国基尔大学临床分子生物学研究所 Andre Franke 教授领导的研究团队在 Nature Genetics 杂志上在线发表了题为 Genome-wide association study in 8,956 German individuals identifies influence of ABO histo-blood groups on gut microbiome 的研究成果。 该项研究通对 8,956 名德国人进行 GWAS，发现 38 个遗传位点与单个细菌和整体微生物组组成密切相关，明确了 ABO 血型抗原和 FUT2 分泌状态与拟杆菌和费氏杆菌属之间存在显著关联。
背景知识
ABO 血型系统：人类 ABO 血型系统的抗原合成基于前体物质 H 抗原。H 抗原是一种糖脂，基本分子结构是以糖苷键与多肽链骨架结合的四糖链。ABO 血型物质即存在于红细胞及组织细胞表面膜上，又广泛存在于体液及分泌液中。
图 1：ABO 血型物质形成模式图
红细胞膜上的 H 抗原前体通过 FUT1 酶添加一个聚焦糖基形成 II 型 H 抗原。然后分别通过添加 N - 乙酰半乳糖或半乳糖合成 A 型抗原或 B 型抗原，没有添加糖基的 H 型抗原是 O 型抗原。
在分泌蛋白和粘膜细胞上，I 型 H 抗原由 FUT2 酶合成。而非分泌体型个体无 FUT2 酶，无法合成 H 抗原。因此，无论个体的 ABO 血型的基因型如何，在非分泌型的个体中都不能添加额外的糖基到 H 抗原的前体上。
研究内容
不同人群队列具有共同的核心微生物群
研究人员分析了来自德国三个地区 (基尔、奥格斯堡和格雷夫斯瓦尔) 的五个人群队列的肠道微生物样本。
图 1：该 GWAS 包含的五个人群队列的地域分布和相应人数
作者首先比较了这五个独立队列之间人体参数（性别比、BMI、年龄）、基因组变异和微生物群落组成的相似性。结果显示，单变量分析中微生物特征在门水平上覆盖了整个群落的 98.4% 至 98.7%，属水平上在 77.8% (PopGen) 和 82.6% (SHIP-TREND) 之间。这些数据表明，不同人群队列具有共同的核心微生物群。
图 2：5 个人群队列中符合 GWAS 纳入标准的门级和属级分类群的相对丰度比较。
Y 轴为各类群丰度为非零的样本丰度的中位数，点的大小与队列中各自类群的流行度有关。患病率低于纳入阈值 20% 的分类群显示为空圆圈，红虚线表示丰度阈值 0.5%。在所有队列中，分类群按从高到低排列的队列中最低中位数从左到右排列。
宿主遗传变异可能影响多个肠道菌群成员
研究人员采用从门到属的分类来定义单变量微生物特征，对 198 和 233 个单因素微生物特征分别采用 logistic 和线性回归进行分析。结果显示宿主遗传变异可能影响多个肠道群落成员。因此，除了单因素分析外，该项目还在属水平进行了全群落多因素关联分析。据此，研究人员共确定了 44 个全基因组与微生物特征和群落组成的重要关联，涉及 38 个基因组位点。其中 4 个关联来自于多变量分析，17 个来自于单变量丰度分析，17 个来自于有 / 无数据分析。
图 3：染色体与微生物特征 meta 分析的 P 值
图中显示的是每个位置最小 P 值。不同颜色代表不同分析类型。黄色：丰度分析；蓝色: logistic 回归分析；红色：β 多样性分析
需要提醒的是，大多数基因组关联显示出较低的异质性 (I2<40%)，只有 6 个丰度相关的变异显示中度异质性 (I2<60%)，2 个丰度相关的变异超过 60%，因此应谨慎看待该结果。
ABO 血型及其分泌状态对不同肠道菌群存在特定影响
研究人员随后鉴定出两个与 ABO 血型基因位点相关联的突变。一个具有差异丰度的是拟杆菌 OTU97_27 的 rs8176632 突变，另一个是费氏杆菌 OTU99_16 的 rs3758348 突变。
图 4：两个与 ABO 血型基因位点相关联的突变
此外，拟杆菌 OTU 与 FUT2 (半乳糖苷 2-α-l-focusyltransferase 2) 位点存在明显关联，其中关联最强的信号来自错义突变 rs602662，该突变与编码 FUT2 分泌表型的 rs601338 变异具有很强的连锁不平衡。而 rs601338 变异决定了 ABO 血型系统的前体物质是否能在机体内的粘膜表面合成并分泌，该错义变体的纯合子在粘膜细胞上不具有 ABO 编码的抗原。
图 5：分泌型血型物质对肠道菌群的影响
与 O 型或 FUT2 非分泌型个体相比，拟杆菌 OTU97_27 在非 O 血型（A, B 或 AB）或 FUT2 分泌型的个体中表现出更高的患病率。
为了进一步评估 ABO 血型与微生物特征之间的关系，研究人员探究了 ABO 血型和 FUT2 分泌与微生物特征之间的关联。结果显示，在五个人群队列的四个中，非 O 血型（A, B 或 AB）和 FUT2 分泌与 OTU97_27 细菌的患病率呈正相关。值得注意的是，以 OTU97_12、OTU99_12 和 TestASV_13 为代表的拟杆菌分支的患病率显示出与非 O 血型（A, B 或 AB）的等位基因呈反比关系。综上所述，这些结果表明拟杆菌亚支的患病率存在明显的血型依赖效应。
此外，该模型指出费氏杆菌 OTU99_16 与 ABO 血型 A 等位基因的分泌状态有关。FUT2 分泌与 OTU97_30 的丰度差异明显相关，且不依赖于 ABO 血型。综上所述，这些分析证实了 ABO 血型及其分泌状态对不同肠道菌群存在特定影响。
图 6：ABO 血型与肠道微生物特征的联系
在 5 个德国队列的 8,956 个个体中，9 个模型的非零计数与 ABO 血型等位基因和 FUT2 分泌状态的流行特征和丰度显著相关。Y 轴代表所调查的 9 个模型；交互作用由冒号表示；X 轴表示各模型的 z 分数。数据符号是根据队列来着色的，黑色菱形代表 5 个队列的元分析结果。符号大小代表绝对效果大小。P 值 <0.05 显示为实心。虚线表示显著性差异对应的 z 值 (淡红色线：P < 0.05;z =±1.96；暗红色线：qFDR < 0.05；z =±3.59)。非 O 血型: A, B 或 AB 型；#non-O:"定量" 性状，非 O 等位基因的数量，即 OO = 0, AO = 1, AA = 2。
研究意义
ABO 血型系统的基因决定了一个人属于哪种血型，分泌型的血型抗原不仅在红细胞表面形成，还能以分泌物的形式在粘膜表面合成，以糖基的形式释放到肠道中。
拟杆菌类的一些细菌可能将这些糖基作为能量来源，从而大量繁殖。尤其对于 A、B 或 AB 血型的人来说，该机制直接促进了这些细菌在人类肠道中的不断增殖。
本研究说明了个体遗传变异一定程度上决定了体内微生物组的组成，影响人类机体代谢。
该研究成果在更大范围内为整个人类微生物组的形成提供了进一步的解释：除了环境和营养影响外，人类宿主的遗传基因显然也是影响体内细菌的关键因素。
在未来，研究人员将进一步探索人类基因与微生物之间这种相互作用的潜在机制。
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