NBE：刷新认知！千辛万苦做的干细胞治疗，竟只为「一死」！
丁香学术
296
当前，多种细胞疗法已应用于临床，另外还有更多的细胞疗法在进行着临床试验，但是，不同的细胞疗法也产生了不同的临床结果。
比如说，造血干细胞、嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）的治疗已经成功挽救数以万计的患者，但仍有相当大比例的细胞治疗方案仅有微弱的临床效果，特别是间充质干细胞 (MSCs)，其在过去 20 年里一直是一个高度关注的课题。据不完全统计，MSCs 治疗在一系列疾病中有超过 700 个临床试验报告。
总的来说，间充质干细胞具有积极的安全性，但大多数间充质干细胞移植治疗的有效性仍未实现。围绕细胞治疗的混合临床结果和误解很大程度上归因于对移植细胞的命运及其如何发挥治疗效果的不充分理解。
细胞治疗与吞噬作用
传统观点认为，干细胞治疗疾病是基于干细胞分化成新细胞或产生有益的分子分泌物来修复病变组织实现的。加利福尼亚大学的 Zachary W.Wagoner (细胞与分子生物学教授) 和 Weian Zhao (药理学教授) 深耕细胞治疗领域多年，根据最新报道显示，他们发现了间充质干细胞移植治疗疾病的新机制，并提出了与传统观点截然相反的观点：干细胞在移植后会迅速死亡，并被包括吞噬细胞在内的免疫细胞吞食，吞噬细胞通过吞食有害细菌和死亡的细胞来保护身体。
2021 年 5 月 17 日，Zachary W. Wagoner 和 Weian Zhao 在 Nature Biomedical Engineering 杂志发表了题为 Therapeuticimplications of transplanted-cell death 的评论性文章，系统分析整理了这种干细胞治疗疾病的新机制。
图片来源：Nature Biomedical Engineering
吞噬并清除内源性死亡细胞及其细胞碎片是组织稳态和组织修复的一个重要组成部分，吞噬细胞通过化学信号而被招募到细胞死亡的位置，通过「吃掉我」信号识别受损细胞。此外，吞噬清除死细胞对先天免疫系统和适应性免疫系统的均有深刻的影响，这些死亡细胞清除途径目前正在作为治疗炎症和相关疾病的治疗靶点进行探索。
移植进入体内的细胞由于物理因素迅速发生凋亡、坏死同时释放多种活性生化因子，比如通过释放胞外囊泡、生物颗粒、凋亡小体、热休克蛋白和其他损伤相关的分子模式成分等而模仿炎症环境，可作用于组织内和循环中的吞噬细胞，如巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞和树突状细胞。
虽然移植的细胞在体内大部分都已解体，但它们的细胞残余可以通过血液运输到身体的其他部位，并在那里它们被吞噬。移植细胞的清除使吞噬细胞向抗炎、耐受性和再生表型极化，事实上，这些清除死亡细胞的重编程吞噬细胞可以在全身迁移，直接或通过改变免疫抑制或抗原呈递机制来调节适应性免疫系统的细胞，从而进一步介导组织修复和疾病部位的再生。例如，静脉输注的小鼠骨髓间充质干细胞可以通过极化内源性巨噬细胞产生抗炎细胞因子白细胞介素 - 10 (IL-10) 来减轻小鼠的败血症。然而，在损伤或疾病模型中，骨髓间充质干细胞的吞噬是否能改善临床结果尚不清楚。
总之，这些研究支持了自主细胞效应机制的想法，也就是移植进入体内的 MSCs 衍生的包括外泌体或携带生物活性 RNA 和蛋白质的膜衍生纳米颗粒等，可以通过靶向受体吞噬细胞，进而重编程这种免疫细胞类型，并在临床中发挥治疗功能。
如何最大化吞噬介导的细胞治疗
吞噬清除的机制可以解释其他短命的 MSCs 尽管缺乏在病变部位的植入，但仍能延长疗效的事实。当前，从骨髓、脂肪组织或脐带中提取的间充质干细胞作为异种、异基因或同基因的形式，在各种临床前疾病模型中都显示出一定程度的疗效。所有这些都可能与「非特异性」死亡细胞清除机制有关。负责清除死亡细胞的生物过程可能会揭示一些悬而未决的问题，这些问题是由体外研究和临床前工作的结果以及人体研究的观察结果之间的差异引起的。
在文章中，作者建议对细胞治疗研究的临床前和临床设计方面的观察结果进行仔细的检查，以重新评估死亡细胞清除机制的潜在参与，并在必要时实施修订的效价测定和患者分层策略，以改善临床结果。此外，这一机制的普遍性和非特异性也可能有助于利用 MSCs 作为预防炎症的预防性免疫调节干预手段。虽然文章的讨论主要集中在静脉注射 MSCs，但死亡细胞清除机制可广泛应用于其他细胞治疗，如替代细胞来源、疾病模型或其他给药途径的治疗。
吞噬细胞和抗原提呈细胞的可塑性以及它们在免疫调节和组织再生中的核心作用，以最大限度地获得理想的治疗结果。移植细胞可以用促炎刺激剂、耐受性抗原或免疫调节剂进行编辑移植细胞，这样也就会实现对吞噬细胞的间接性重编程，通过这种方式，吞噬细胞可被调节为促炎、致耐受性或再生性，分别用于治疗癌症、减轻自身免疫性疾病和移植排斥或促进伤口愈合等。例如，将含糖皮质激素的纳米颗粒装载到外源性细胞中，通过诱导细胞凋亡和增强吞噬作用来促进体内的吞噬作用。因此，使用细胞死亡和清除机制可以补充细胞治疗的传统内在分子机制。
图片来源：Nature Biomedical Engineering
细胞治疗的未来方向
截至目前，已有研究证明多种机制在细胞治疗中均可发挥作用，因此，在未来的工作中，定量确定每种机制在特定疾病环境中的相对贡献将是非常重要的。同样重要的是，在不同的环境中确定吞噬作用机制的共性和差异性，吞噬作用介导的治疗效果和作用时间窗口可能取决于各种治疗细胞的特性 (来源、制备、大小和剂量)、给药途径、疾病环境和宿主的免疫状态等。
尽管在临床试验中静脉注射是 MSCs 最常用的给药方式，但最近的证据也表明，血管外给药可导致持续性的临床效果，这仍有待进一步研究。尤其值得关注的是，在区域化细胞给药的情况下，胞吞噬作用是否以及在何种程度上发挥治疗功能。因此，机制层面的研究仍然需要进一步加深，以证实细胞死亡和吞噬细胞增多是细胞治疗中的关键因素，从而促进有效的体外分析、患者分层，并最终实现可靠的临床转化。
加利福尼亚大学药理学教授 & 本文通讯作者 Weian Zhao 说到：「我们可以利用和设计这种吞噬细胞清除途径，通过传递药物来调节免疫细胞功能，以最大限度地实现理想的治疗结果。」他还提到，「在治疗 COVID-19 的患者时，我们可以使用干细胞将类固醇等药物运送到肺部特定的吞噬细胞，以帮助治疗持续炎症和纤维化。」
图片来源：University of California
Weian Zhao 表示，他和团队将继续他们的研究，并在动物模型中测试该方法，以评估与其他给药技术相比的疗效和毒性。如果动物实验是成功的，那么接下来将会进行临床试验，并最终希望造福于更多的患者。
