Nature：颠覆常识！肠道与嗅觉竟然存在如此神秘的联系？

丁香学术2021-09-09

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导读

嗅觉是动物的一种重要的感觉，它负责感受外界环境中的气味信号，包括成千上万种挥发性化学分子。

在果蝇中，气味是由头部、触角和上颌触须的嗅觉感受器神经元感知的，果蝇与哺乳动物嗅觉系统有相似的组织结构，但与之相比又更简约，因此常被作为研究嗅觉的理想模型。

前期研究显示，随着年龄的增长，果蝇的嗅觉会逐渐丧失。此外，嗅觉能力的丧失也可能是神经退化的早期迹象。与此同时，衰老的果蝇亦会经历炎症的急剧增加。比如说，肠道中的细菌失调导致了肠上皮细胞损伤的积累，进而促进了炎症细胞因子的释放，而这些炎症因子的过度激活也可能与神经退行性病变相关。

尽管科学家们已经证实果蝇的嗅觉会随着年龄的增长而下降，但这种下降的机制仍不清楚。另外，这种嗅觉的下降与果蝇所经历的炎症加剧是否以及存在怎样的关联仍是未知的。

2021 年 7 月 21 日，美国加州基因泰克公司 & 诺瓦托巴克老年研究所等单位的研究团队在国际顶级期刊 Nature 在线发表了题为 Gut cytokines modulate olfaction through metabolic reprogramming of glia 的文章。

图片来源：Nature

研究发现，在肠道细菌感染后，果蝇大脑中的神经胶质细胞和神经元以抑制嗅觉的方式避免动物食用更多的病原体。这一研究揭示了一种在遗传、神经元和有机体水平上将肠道细菌与动物行为联系起来的机制，这也可能是肠道微生物影响大脑神经系统的基本方式之一。

主要研究内容

肠道感染可调节果蝇嗅觉

首先，研究人员使用改良的毛细管喂食器测定果蝇对是否含有 Erwinia carotovora carotovora 15 (Ecc15) 的食物的选择，Ecc15 是一种引起肠道炎症的非致命性病原体。

结果发现，未受感染的果蝇能够摄入更多含有 Ecc15 的食物；然而，在喂食试验前，经口感染 Ecc15 24 小时后的果蝇对含有 Ecc15 的食物产生了明显的厌恶，这表明感染导致嗅觉辨别的非选择性下降。

进一步的研究发现，这种嗅觉偏好性是短暂的，因为嗅觉识别在感染 5 天后恢复，与肠道内细菌的清除和上皮细胞的再生一致。上述这些观察表明，果蝇通过味觉和免疫受体的协同激活以及嗅觉的抑制，表现出对肠道病原体的厌恶。

图片来源：Nature

接下来，研究人员对其中的内在分子机制进行了探索。果蝇感染 Ecc15 后，受损肠道肠细胞会产生炎性 IL -6 样细胞因子 Unpaired 2 和 3 (Upd2 和 Upd3)，后者能够刺激肠干细胞增殖和上皮细胞再生。此外，Upd 家族蛋白也可通过受体 Dome 激活 JAK-STAT 信号通路。

后续的实验也证明了这一点：他们使用 2xSTAT::GFP 报告系统来检测 JAK-STAT 通路的活性，结果发现，在 Ecc15 感染 4 小时后，肠道上皮被破坏，大脑中 GFP 表达上调。在神经胶质标记阳性的大脑稀疏细胞群中观察到 JAK-STAT 活性。

进一步的研究发现，在果蝇胶质细胞 (星形胶质细胞、鞘状胶质细胞、神经周围胶质细胞、神经下胶质细胞和皮层胶质细胞 17) 的 5 种亚型中，鞘状胶质细胞 (EG) 是响应 Ecc15 感染上调 STAT 活性的主要群体。

图片来源：Nature

肠道来源的 Upd 蛋白可调节果蝇嗅觉系统

随后，为了测试肠道来源的 Upd 蛋白是否直接参与感染诱导的 EGs 中 JAK-STAT 信号的激活，他们使用了 Mex1::Gal4 (一种在大脑中没有表达的肠细胞驱动因子) 进行肠细胞特异性干扰。

结果发现，通过肠细胞中 Upd2 和 Upd3 的过表达或敲低，神经胶质中 JAK-STAT 的激活可以在未感染的果蝇中被触发或在感染的果蝇中被阻止。因此，肠细胞来源的 Upd2 和 Upd3 对于由感染引起的嗅觉辨别的调节是充分和必要的。

图片来源：Nature

神经胶质细胞的脂质代谢重构

为了进一步探究感染是如何实现对嗅觉的调节的，研究人员对表达 10xSTAT::GFP 报告基因的果蝇中枢神经胶质细胞进行了转录组测序分析。

结果表明，与 STAT::GFP− 胶质细胞的转录组相比，受 Ecc15 感染和未感染果蝇的 STAT::GFP+ 胶质细胞的转录组更相似，这表明 JAK-STAT 诱导对胶质细胞转录组的影响比其他感染相关的变化更强。

差异表达基因主要富集在编码脂质代谢和碳水化合物跨膜转运蛋白等通路上，包括脂质结合蛋白、甘油 O -酰基转移酶等。这些结果表明，JAK-STAT 通路的激活会诱发脂质代谢的重编程。

图片来源：Nature

最后，为了证实感染或衰老诱导的 EG 代谢变化可影响果蝇触角神经元或胶质细胞的代谢耦合，他们使用 GH146::Gal4 直接干扰投射神经元。结果发现，在投射神经元中过表达脂肪酶 4 (Lip-4) 或敲低神经元脂质结合蛋白神经可显著改善感染或年老果蝇的嗅觉辨别能力。

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研究总结

综上所述，这项研究表明，肠道来源的炎症细胞因子能够调节神经胶质和神经元的代谢耦合，嗅球中的胶质细胞激活了 STAT，导致了参与乳酸代谢的基因表达的改变，乳酸代谢会短暂停止，胶质细胞中脂质会堆积，从而阻碍嗅觉，但一旦炎症消退，这种情况就会恢复。

而与年龄相关的肠道炎症也会触发相同的 JAK-STAT 通路，从肠道到胶质细胞，则会导致衰老果蝇的嗅觉发生永久性变化。

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总之，这项研究为肠道微生物与神经系统的交流添加了又一力证。肠道来源的 Upd2 和 Upd3 上调使得 EG 中的脂质代谢发生重构，增加胶质细胞和嗅觉神经元之间的乳酸和脂质运输。

这一代谢重编程的详细特征，以及进一步探索脂质合成在投射神经元中对胶质脂质积累和嗅觉识别的作用是下一步研究的重点。同时，这种存在于幼小动物的保护机制，即感染导致的嗅觉的改变使其避免接触含有这些细菌的食物，是否同样在其他类型动物中保守，仍待更加深入的研究。

题图来源：站酷海洛

参考文献

1. Cai, X.T., Li, H., Borch Jensen, M. et al. Gut cytokines modulate olfaction through metabolic reprogramming of glia. Nature (2021).

2. Wang, A. et al. Opposing effects of fasting metabolism on tissue tolerance in bacterial and viral inflammation. Cell 166, 1512–1525 (2016).

3. Soria-Gómez, E. et al. The endocannabinoid system controls food intake via olfactory processes. Nat. Neurosci. 17, 407–415 (2014).

4. Soni, K. G. et al. Coatomer-dependent protein delivery to lipid droplets. J. Cell Sci. 122,1834–1841 (2009).

5. Chakrabarti, S. et al. Remote control of intestinal stem cell activity by haemocytes in Drosophila. PLoS Genet. 12, e1006089 (2016).