7.22 打破教科书！Science 发文揭示细胞核中核仁的新功能！

周一，柚子酱的科研早报来袭～

① 打破教科书！Science 发文揭示细胞核中核仁的新功能！

核仁是细胞核中一个众所周知的结构，在光镜下很容易看到。这种核结构被认为是核糖体产生的地方。一项新的研究表明，核仁也是蛋白质质量控制的一个部位。

当细胞受到压力时，蛋白质容易发生错误折叠和聚集。为了防止蛋白质聚集，一些蛋白质被暂时储存在核内，保护细胞免受损伤。一旦细胞有了恢复的时间，这些蛋白质就可以被重新折叠并从核仁中释放出来。此时，细胞有能力激活进一步的机制，使蛋白质得以修复或降解。研究人员证明，如果细胞压力持续时间过长，这种保护机制就会失效。「这是一种维护细胞完整性的新机制」， Mark Hipp 说。保持这种完整性对于抑制疾病的发展和延缓衰老过程至关重要。

慕尼黑大学实验物理学教授、马克斯・普朗克生物 (MPI) 化学研究所分子成像和生物纳米技术小组的负责人 Ralf Jungmann 与来自 MPI 生物化学研究所的 Ulrich Hartl 和 Mark Hipp 合作发现这种细胞器中发现的特殊生物物理条件有助于防止有害的蛋白质聚集，相关研究成果于近日发表在《Science》杂志上。

原文检索：F. Frottin et al. The nucleolus functions as a phase-separated protein quality control compartment， Science (2019). DOI： 10.1126 /science.aaw9157

② Science 子刊：B 细胞受体辅受体 FcRL1 发挥作用的新型分子机制

2019 年 7 月 17 日，清华大学刘万里团队在科学杂志的综合子刊《科学进展》（Science Advances）发表题为《FcRL1 内在性的招募 c-Abl 调控 B 淋巴细胞免疫活化与功能》（Fc receptor–like 1 intrinsically recruits c-Abl to enhance B cell activation and function）的研究论文。报道了 FcRL1 作为 B 淋巴细胞受体活化的共刺激分子内在性地增强 B 细胞免疫活化与功能的新型分子机制。

B 细胞免疫活化的强度直接关系到后续 B 淋巴细胞的分化命运以及体液免疫应答效率，因此 B 细胞活化需要被精准调控。过去的研究中，一直认为 CD19 是 B 细胞激活过程中最为经典的活化型 B 细胞受体（BCR）辅助受体，参与 BCR 活化信号的上调以及后续的细胞增殖和分化调控。Fc receptor–like（FcRL）家族是新发现的表达在淋巴细胞表面膜联受体家族，其中 Fc receptor–like 1（FcRL1）特异性表达在 B 细胞表面。

虽然 FcRL1 分子的确切生理配体依然未知，但是其胞内结构域具有两个潜在的 ITAM 样序列，且已有文献报道针对 FcRL1 的抗体交联能够增强 B 细胞活化和增殖。因此，FcRL1 研究领域，尚待解释的核心问题是，在 FcRL1 生理配体未知的情况下，如何阐述 FcRL1 的生理重要性，且解析 FcRL1 增强 B 细胞免疫活化和功能的分子机制。

原文检索：Fc receptor–like 1 intrinsically recruits c-Abl to enhance B cell activation and function

③Circulation：利用基因疗法抑制 CaMKII，有望治疗 CPVT 遗传性心律失常

在一项新的研究中，来自美国波士顿儿童医院的研究人员报道了在遗传性心律失常小鼠模型中利用基因疗法抑制了这种疾病。这些发现为开发治疗遗传性心律失常的单剂量基因疗法提供了可能，而且也可能为治疗更为常见的心律失常（比如心房颤动）的单剂量基因疗法提供了可能。

这些研究人员发现在健康的心脏组织中，一种称为 CaM 激酶（CaMKII）的酶可化学修饰 RYR2，从而触发心肌细胞释放出更多的钙离子。在 CPVT 细胞中，这种修饰与遗传性的 RYR2 突变结合在一起，导致细胞中出现过量的钙离子水平，从而引起心律失常。

当这些研究人员阻断 CaMKII 修饰时，他们消除了这种组织模型中的心律失常。当用肽 AIP（一种有效的选择性 CaMKII 抑制剂）阻断 CaMKII 本身时，他们获得了相同的效果。

原文检索：Vassilios J. Bezzerides et al. Gene Therapy for Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia by Inhibition of Ca2 +/Calmodulin-Dependent Kinase II. Circulation, 2019, doi:10.1161 /CIRCULATIONAHA.118.038514.

④ JACS：人工生命取得突破！科学家用人工细菌合成非天然蛋白质！

合成生物学家试图创造具有自然界中所没有的形式和功能的新生命。尽管科学家们离制造出完全人工的生命形式还有很长的路要走，但他们已经制造出了半合成的生物体，它们拥有扩展的遗传密码，使它们能够制造出以前从未见过的蛋白质。在一项近日发表在《JACS》上的研究中，研究人员已经优化了一种半合成细菌，可以有效地生产含有非天然氨基酸的蛋白质。

研究人员在大肠杆菌中测试了不同的非天然碱基对组合，观察了哪些组合复制效率最高，产生的蛋白质含量最高。一些合成碱基对已经被测试过，而另一些则是新的变异。然后，研究小组利用这些优化的碱基对，首次证明了一种半合成的生物可以制造出含有多种非天然氨基酸的蛋白质。

原文检索：Aaron W. Feldman et al， Optimization of Replication， Transcription， and Translation in a Semi-Synthetic Organism， Journal of the American Chemical Society (2019). DOI： 10.1021 /jacs.9b02075

⑤ Nat Immunol：尽管接受 ART 治疗，大多数 HIV 感染者的免疫系统仍存在无法修复的漏洞

2017 年，将近 3700 万人感染上 HIV 病毒。每天，世界各地的卫生当局报道了 5000 例新的 HIV 感染病例。如果不接受抗逆转录病毒疗法（ART），那么大多数 HIV 患者的免疫系统就会经历渐进性削弱。但是，仅 0.3% 的患者在不接受 ART 治疗的情形下自行地控制这种病毒。

Kaufmann 说道，「我们追踪了通过 ART 治疗控制这种病毒的慢性感染患者，并验证这种治疗是否能够修复他们的免疫系统而允许他们具有与 HIV 控制者相类似的 CD4 T 细胞」。

结果是双刃剑：一些基因模块对 ART 治疗较为敏感，然而其他的基因模块在表达方式上与 HIV 控制者完全不同。

Kaufmann 说道，「我们发现 ART 治疗在免疫系统的防御墙上留下了未修复的漏洞。我们的结果表明一旦这种治疗停止，一些长期存在的缺陷可能导致病毒控制失败。我们如今知道哪些漏洞存在于免疫系统中。我们必须将它们堵上吗？如果是的话，如何堵上呢？这是另一个科学问题」。

原文检索：Altered differentiation is central to HIV-specific CD4 + T cell dysfunction in progressive disease

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