8.20 Science 子刊鉴定出与阿尔茨海默病相关的风险基因

① Science 子刊：鉴定出与阿尔茨海默病相关的风险基因

TREM2 在小胶质细胞活化、存活和吞噬作用中起关键作用；然而，sTREM2 在阿尔茨海默病中的病理生理学作用尚不清楚。了解 sTREM2 在阿尔茨海默病中的作用可能揭示新的病理机制并鉴定新的治疗靶标。

在一项新的研究中，来自德国、英国、美国、西班牙、瑞典和澳大利亚的研究人员进行了全基因组关联研究（GWAS），旨在鉴定从阿尔茨海默病神经成像计划（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative）中获得的脑脊液 sTREM2 的遗传修饰因子。

原文检索：The MS4A gene cluster is a key modulator of soluble TREM2 and Alzheimer’s disease risk

② Nature：科学家用 CRISPR 成功治疗肌营养不良症

肌营养不良是一种遗传性疾病，在这种疾病中，肌肉质量会减弱，导致机体虚弱，最终导致残疾。此前的研究表明，这种疾病由一种名为 Lama2 的基因突变引起。这种基因突变会导致无法产生肌肉正常生长需要的蛋白质。

到目前为止，靶向该基因的努力并没有给患者带来多大的改善。在一项新研究中，研究人员采用了一种新的方法--编辑相关基因。

与之相关的基因被称为 Lama1，它也参与了肌肉生产和发育过程中蛋白质的生成。但与 Lama2 不同的是，它可以通过基因调整编辑促进增加另一个叫做 laminin-α1 的蛋白质的生产，也可以促进肌肉组织的生成。

研究人员报告说，在老鼠身上测试基因编辑技术显示出积极的结果。小鼠的纤维化程度有所降低，肌纤维体积增大，这在某些情况下减少或阻止了症状的发生。他们还发现，治疗因疾病而瘫痪的老鼠可以让它们站起来走动。他们发现神经传导速度也加快了，这是髓鞘破坏逆转的迹象。

原文检索： A mutation-independent approach for muscular dystrophy via upregulation of a modifier gene

③ 暨南大学发现隐藏的蛋白质组：大量「非编码基因」可以表达蛋白质

暨南大学生命科学技术学院何庆瑜教授、张弓教授、王通教授团队在 Nucleic Acids Research 上发表论文，发现了约 4700 个人类「非编码基因」实际上可能翻译成蛋白质，并提供了其中 314 个由长链非编码 RNA (lncRNA) 表达的蛋白质证据。这些蛋白质不是小肽，而是含 50 个氨基酸以上的蛋白质，它们能稳定存在，并可以在癌症等病变中发挥重要作用。由于这些蛋白质长期以来被人们认为不会存在，所以被称为「隐藏的蛋白质组」（Hidden Proteome）。

为何这些「新蛋白」长期以来一直被认为不存在？这是因为人类基因组的注释本来就是算法预测的结果，而任何算法预测都不会完全准确。通常来说，编码基因都有多个外显子，而且在进化上相对保守，于是算法就根据这两个「经验」进行判定。但此次暨南大学团队发现的新蛋白，大部分只有一个外显子，而且进化上出现得非常晚，大量新蛋白只在灵长目才出现，连小鼠基因组中都没有。因此，算法可能错误地将这些编码基因归为了「非编码基因」。当然，这些新蛋白在转录、翻译、蛋白质各水平上表达量都较低，理化性质也比较特殊，因此也增加了检测的难度。

此项工作揭示了一个隐藏的蛋白质组，发现了大批以往不为人所知的新蛋白质，为人类基因组的可能注释错误提供了大规模的校正；这些新蛋白质可能含有与人类生理病理相关的重要分子，因而打开了一个新的人类蛋白质的宝库，开辟新的研究领域。

原文检索：A hidden human proteome encoded by non-coding genes

④ 西北大学 Nature 子刊揭示慢性肾脏病新机制及五苓散的肾保护作用

来自西北大学生命科学与医学部赵英永教授团队发现了 5 个可用于五苓散治疗慢性肾脏病的临床疗效评价指标的生物标志物，同时揭示了五苓散治疗慢性肾脏病的作用机制。

这一论文基于慢性肾脏病血清样本，采用采用代谢组学、生物信息学、药理学等分析方法鉴定 5 个和慢性肾脏病进展密切相关的生物标志物。这 5 个生物标志物能够区分不同阶段的慢性肾脏病；特别对于长期难以区分的早期慢性肾脏病有较好的区分效果；5 个生物标志物对进展性的慢性肾脏病有较好的预测作用。

这一研究发现公布在 Nature Communications 杂志上。

原文检索：Identification of serum metabolites associatingwith chronic kidney disease progression and anti-fibrotic effect of 5 -methoxytryptophan

⑤ Cell 打破教科书！皮肤神经竟然可以预测和对抗感染

直到大约十年前，疼痛还被认为是一种进化的方式，让你的身体告诉你远离某种特定的刺激，或者是它的功能出现问题的信号，比如受伤。然而最近，匹兹堡大学医学院的研究人员发现，它可能在对某些病原体的免疫中发挥重要作用。

他们首先发现，只要激活这些神经元，就会释放一种叫做 CGRP 的小蛋白，这种蛋白会将不同类型的免疫细胞招募到这个区域。这表明，即使在岗哨免疫细胞能够启动免疫反应之前，神经元也能自行检测皮肤病原体。

然后在相同的小鼠模型中，他们用白色念珠菌 (一种导致念珠菌病的真菌) 或金黄色葡萄球菌 (一种常见的细菌，在特定条件下可以致命) 感染动物。

利用光遗传学和化学神经阻断剂，研究人员通过一系列优雅的实验表明，当真菌在一个地方感染皮肤时，神经不仅检测并启动免疫反应来对抗感染，还向脊髓发送信号。然后，这些信号会反射回感染部位周围的皮肤，从而预先激活免疫防御，从而防止感染扩散。

研究人员称这种新的神经驱动的保护机制为「预期免疫」。

原文检索：Cutaneous TRPV1 + Neurons Trigger Protective Innate Type 17 Anticipatory Immunity

⑥ Science 子刊：新型 ctDNA 血液测试可显著改善乳腺癌诊断

对脱落到患者血液循环中的肿瘤 DNA 进行分析可提供一种检测肿瘤存在并分析它的 DNA 是否发生可靶向突变的非侵入性方法。对循环肿瘤 DNA（ctDNA）进行纵向分析有望监测治疗反应。

不幸的是，检测血液中少量肿瘤 DNA 是较为困难的，特别是在已接受初始化疗的非转移性癌症患者中。在这些患者中，在治疗期间或在治疗完成之后，当前的大多数方法对残留疾病的检测缺乏足够的灵敏度。

在一项新的研究中，为了解决这个问题和改进对血浆中微量残留肿瘤 DNA 的检测灵敏度，来自美国亚利桑那州菲尼克斯市转化基因组学研究所、亚利桑那州立大学、梅奥诊所、希望之城和英国剑桥大学的研究人员开发出一种称为靶向数字测序（targeted digital sequencing, TARDIS）的方法，用于多重分析患者特异性的癌症突变。在参考样本中，在使用相当于单管血液的输入 DNA 的情形下，通过同时分析 8 到 16 个已知突变，TARDIS 在突变等位基因分数（mutant allele fraction）为 0.03% 和 0.003% 时分别实现 91% 和 53% 的灵敏度，它的检测特异性为 96%。

原文检索：Personalized circulating tumor DNA analysis to detect residual disease after neoadjuvant therapy in breast cancer