Science 子刊：强扭的瓜不甜，「 强来的笑」却有治愈功能...
丁香学术
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导读
随着生活节奏的加快，人们的压力也是日益增大，随之而来的就是抑郁症的患病率逐年增加，同时我们也会经常看到很多公众人物深受抑郁症的折磨，也经常会听说很多受抑郁症困扰的人群，更有甚者会因为抑郁症而丧失性命。由此可见，研发治疗抑郁症的有效药物显得尤为重要。
2021 年 6 月 9 日，来自芝加哥大学、华盛顿大学医学院等单位的研究团队在 Science Translational Medicine 发表了题为 A phase 2 trial of inhaled nitrous oxide for treatment-resistant major depression 的研究性文章，报道了一氧化二氮（又称「 笑气」）在重度抑郁症治疗层面的疗效，他们的研究结果显示， 25% 和 50% 浓度的笑气在改善难治性重度抑郁症方面均有显著疗效，但低浓度的不良反应率明显较低。
图片来源：STM
研究背景
难治性重度抑郁症 (TRMD) 是重度抑郁症 (MDD) 的一种严重形式，TRMD 患者对多种标准抗抑郁药物治疗均无反应。据估计，重度抑郁症的终生患病率约为 10% ~ 20%，其中至少有三分之一的患者可能会出现 TRMD。有数据显示，仅在美国，就有约 1700 万患有 TRMD 的成年人。
前期的研究表明，吸入浓度为 50% 笑气 1 小时可以对 TRMD 患者有快速的抗抑郁作用。但是这项研究有两个明显的局限性：首先，它没有检测这种治疗抗抑郁的效果是否持续超过 24 小时；其次，它使用了高浓度的一氧化二氮，其带来的包括恶心在内的多种不良副作用的风险可能会限制其临床应用。因此，在这项最新的临床试验的研究中，该团队探索了低浓度的一氧化二氮 (25%) 在 TRMD 的治疗中是否能达到相当的抗抑郁效果。
主要研究内容
在 2016 年 11 月至 2019 年 10 月期间，共有 28 名患者纳入该临床试验 (NCT03283670)，经过严格的筛选，其中 24 例患者来源的数据是真实有效的，并用于后续的统计学分析比较。这 24 例严重 TRMD 患者被随机分配到三种不同的治疗组：单次吸入一氧化二氮，25% 一氧化二氮或安慰剂 (空气 / 氧气)。汉密尔顿抑郁评定量表的变化 (HDRS-21) 被用来评估治疗的效果。
分析结果表明，一氧化二氮 (两组) 与安慰剂相比，均表现出治疗的有效性，治疗两周后，治疗组与安慰剂组存在显著性差异 (P = 0.01)，但 25% 与 50% 浓度一氧化二氮之间的治疗效果却并无显著性差异 (P = 0.58) 。这一结果也提示了 25% 一氧化二氮在 TRMD 的治疗中是能够达到 50% 浓度治疗相当的抗抑郁效果。
同时，相对于安慰剂，治疗组的效果随着治疗持续的时间均呈现线性关系，只是这种线性剂量反应关系只有在治疗持续到第 2 周时才会存在统计学上的显著性。
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在对每一例患者治疗前后的数据进行分析时发现，在整个治疗过程中，与中位基线相比，患者的抑郁症状在临床上具有显著的改善。具体来说，在研究结束时，20 名患者中有 11 例有治疗效果，其中 8 名患者存在治疗缓解，20 例中有 17 例的抑郁症状有改善。
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接下来，研究人员分析了每种吸入治疗方式的的治疗缓解率。结果显示，在安慰剂治疗后，9 名患者中有 1 名有治疗反应 (11.1%)，1 名缓解 (11.1%)；25% 剂量组的 9 个病人中，有 3 个有治疗反应，2 人的病情得到缓解；50% 剂量组的治疗反应率为 41.7%，缓解率亦为 41.7%。
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与此同时，他们还观察记录到两种治疗方法中在不良事件发生频率上存在显著差异 (P < 0.0001)，具体表现为：50% 治疗组共发生了 47 起不良事件，而 25% 吸入治疗组则共有 11 起不良事件，此外，安慰剂吸入组也发生了 6 起不良事件。不过所有的不良事件均不严重，可在数小时内消失。
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研究总结
综上所述，在这相随机分组的临床试验中，他们有几项重要的发现：
首先，该试验扩展了最初的发现，即单次吸入 50% 或 25% 的一氧化二氮 1 小时，均可对严重 TRMD 患者提供快速的抗抑郁疗效；其次，抗抑郁作用会随着治疗时间的推移而增加；第三，在严重 TRMD 抑郁症患者中，试验结果显示了高反应率、缓解率和症状改善率：从研究开始到完成的三个月，85% 的患者病情有所好转，55% 的患者有治疗反应，40% 的患者病情得到缓解；第四，25% 或 50% 的一氧化二氮具有相当的抗抑郁疗效，然而，25% 的一氧化二氮显示出明显较低的不良反应率，吸入一氧化二氮 25% 与吸入一氧化二氮 50% 相比，不良事件减少了四倍。第五，尽管两种剂量的抗抑郁疗效大致相当，但在 2 周的随访中有证据表明存在剂量 - 效应关系。
总之，这些试验结果表明，以较低剂量的一氧化二氮 (25%) 开始治疗可能是比较合理的，因为它具有相当的治疗效果和较低的不良事件发生率。但当需要更强的治疗效果时，可以考虑将剂量提高到 50%。不过，需要注意的是，纳入本临床试验的样本量较小，因此该疗法是否适用于所有的严重抑郁症患者群体还需要更加深入的研究。
注：本文仅对研究内容如实解读，不构成用药指导，如有需要请务必咨询医生。
参考文献
1. P. Nagele, B. J. Palanca, et.al. A phase 2 trial of inhaled nitrous oxide for treatment-resistant major depression. Sci. Transl. Med. 13, eabe1376 (2021).
2. D. S. Hasin, A. L. Sarvet, et.al.Epidemiology of adult DSM-5 major depressive disorder and its specifiers in the united states. JAMA Psychiat. 75, 336–346 (2018).
3. V. Jevtovic-Todorovic, S. M. Todorovic, et.al. Nitrous oxide (laughing gas) is an NMDA antagonist,neuroprotectant and neurotoxin. Nat. Med. 4, 460–463 (1998).
题图来源：站酷海洛 Plus
