DNA甲基转移酶抑制剂-转移的现实

第一个DNA甲基转移酶抑制剂(5-阿扎西替丁)在1964年首次合成，其作为抗癌剂的潜力很早就被认识到。20世纪80年代，在临床对这些制剂的最初研究中，将地西他滨作为经典的抗癌药物，其剂量为临床最大耐受剂量，每疗程1500 - 2500 mg/m(2)，但收效甚微。只有当低剂量(那些没有细胞毒性,导致epigenetically沉默沉默基因的活化)取得任何重大进展,经过近40年5-azacytidine (Vidaza)最后获得FDA的批准在2004/2005专门治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的亚型。2006年，FDA还批准5-aza-2-脱氧胞苷(德西他滨，Dacogen)用于治疗MDS患者。关于低剂量治疗方案的数据和FDA的批准已经为完善这种低剂量治疗方案的使用铺平了道路，不仅用于血液恶性肿瘤，还可能用于实体肿瘤。

当前主要问题之一有关这些药物的使用特别是在低剂量的设置方案,同时低剂量与代理Decitabine等有效治疗MDS AML和能引起完全缓解(CR)、维持缓解是很困难的(a),因为人类Decitabine的血浆半衰期约为20分钟,(b)的剂量可能不足以摧毁所有的癌症干细胞。

低剂量治疗实体肿瘤的潜力是获得牵引和最近的研究表明培养和初级上皮肿瘤细胞瞬时接触临床相关摩尔剂量不会造成直接的细胞毒性,产生了抗肿瘤反应,“记忆”(也包括癌症干细胞样细胞的亚种群抑制),和额外的检查从低剂量Azacytidine基础方案在诊所为非小细胞肺癌(NSCLC),下游和随后的分析基于这些数据导致了一个生物标志物的发展战略涉及监控upregulation PD-1 / PD-L1途径Azacytidine目前已进入审判检查潜在的表观遗传治疗非小细胞肺癌患者进行宣传PD-1免疫检查点封锁。

在弥漫性大b细胞淋巴瘤(DLBCL)的I期临床试验中使用阿扎西替丁的激动人心的数据进一步增强了低剂量阿扎西替丁方案诱导化学敏化的潜力。在本研究中，长时间暴露于低剂量阿扎西替丁改变了化学反应性细胞的程序，使其对阿扎西替丁敏感。在一项I期试验中，12例新诊断的弥漫大b患者(11/12接受该方案治疗)达到CR，中位随访13个月，10例仍处于缓解状态。

因此，尽管花了40多年的时间，以表观遗传学为基础的疗法在临床使用去甲基化剂的“缓慢”转变的现实，实际上正迅速成为人们关注的焦点。

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