时隔五年，再次发现糖尿病治疗新靶点，主要研究人员从一作变成通讯作者
目前全球肥胖呈高发趋势，且肥胖会引起多种代谢综合征，如 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）等，严重危害人类健康。
现阶段临床治疗中，病人能够通过口服降糖药控制血糖，但近几年在 2 型糖尿病治疗中，降糖药出现无法有效控制血糖稳态的情况。而一旦血糖无法控制，大量的并发症随之而来，严重影响患者及家属的生存质量。
同时，目前临床上没有有效阻止胰岛 β 细胞死亡的药物，已有的促胰岛素分泌激素，也因为被证实有加速胰岛 β 细胞死亡的缺点，而无法作为药物使用。
因此现阶段，急需寻找有效阻止 2 型糖尿病发病进程，促进胰岛素分泌的靶点及药物。
Dana-Farber 癌症研究所 Bruce Spiegelman 博士研究团队 2014 年于 Cell 发表《Adipsin Is an Adipokine that Improves β Cell Function in Diabetes》文章，发现脂肪因子 Adipsin 通过合成多肽类 C3a，增强胰岛素分泌。
图片来源：Cell
2019 年 11 月 7 日，上文 cell 的第一作者 James C. Lo 博士以通讯作者身份，在 Nature Medicine 杂志发表《Adipsin preserves beta cells in diabetic mice and associates with protection from type 2 diabetes in humans》文章，在已有研究基础上，进一步揭示 Adipsin/C3a 的抗 2 型糖尿病机制是通过抑制 Dusp26 磷酸化，增加 Dusp26 在胰岛 β 细胞的表达，减少核心 β 细胞识别基因，进而使其对细胞死亡不敏感，为 2 型糖尿病治疗提供新靶点。
同时，用人类大数据样本证实，血清中高 Adipsin 水平，与糖尿病低发病率相关。
图片来源：Nature Medicine
主要研究内容
Adipsin 具有显著的抗糖尿病作用。研究团队首先将小鼠胰岛移植到小鼠眼部前房，以便实时观察胰岛情况，并通过腺相关病毒过表达 Adipsin 以验证其在胰岛素分泌中的作用。
研究人员发现，移植的糖尿病经典模型小鼠 db/db 胰岛，在同时给予过表达 Adipsin 时，可显著恢复高血糖，且 4 个月后，其指标与正常小鼠接近；同时，在 2 - 3 个月时，可显著提高禁食时胰岛素水平。
图片来源：Nature Medicine
随后，研究团队发现，Adipsin 可显著阻止糖尿病小鼠胰岛萎缩，增强胰岛素分泌，缓解胰高血糖症。随后，研究人员通过免疫组化及 TUNEL 染色等实验证实，Adipsin 通过抑制胰岛 β 细胞死亡，而非影响胰岛 β 细胞死亡分化，发挥胰岛 β 细胞保护作用。
图片来源：Nature Medicine
研究人员随后发现，Dusp26 是 Adipsin 抗糖尿病的作用的下游靶点。
2014 年 Cell 杂志已经证实，Adipsin 可促进 C3a 合成，发挥胰岛 β 细胞保护作用。
因此，研究团队接下来更深入探讨 Adipsin/C3a 作用的具体机制，他们首先分离过表达 Adipsin 及对照病毒的 db/db 小鼠胰岛，通过 RNAsequencing 技术，进行转录组测序分析，发现 Dusp26 分子显著下调。
图片来源：Nature Medicine
Dusp26 抑制剂 NSC87877 也具有良好的降糖作用。
此外，该团队证实，Dusp26 的磷酸酶选择性抑制剂 NSC87877，可显著降低糖尿病小鼠血糖。在人类胰岛中给予 NSC87877 后，同样呈现显著的胰岛保护作用，揭示 Dusp26 靶点具有明显的 2 型糖尿病药物治疗和临床转化意义。
图片来源：Nature Medicine
最后，研究团队发现，从 Framingham Heart 招募 6686 位实验参与者，通过数据分析发现，血清中较高的 Adipsin 水平，与低糖尿病发病率相关，同时，未来糖尿病发病率也较低；而相反的是，在肥胖人群中，常常伴随着血清高 Adipsin 水平。
此外，亦发现血清 Adipsin 和皮下脂肪及胸腔脂肪含量相关，却与内脏脂肪含量无关。
图片来源：Nature Medicine
研究亮点分析
该研究进一步揭示了脂肪因子 Adipsin 增强胰岛素分泌的具体机制，即 Adipsin/C3a 抑制 Dusp26 表达，保护胰岛 β 细胞。
首次提出 Dusp26 可作为 2 型糖尿病治疗靶点，并证实通过药理学方法抑制 Dusp26，可改善高血糖症状，保护胰岛 β 细胞，为当前临床治疗中，尚无有效阻止胰岛 β 细胞死亡的药物的情况，提供了新靶点和新思路。
