精准医疗获新突破！上交 nature 发文：利用 TP53 基因精准杀灭肝癌细胞

2015 年初，美国总统奥巴马启动了「精准医学」计划，并将其纳入国家战略的领域。掀起了全球发展精准医学的浪潮。2015 年底，中国也启动了「精准医学」计划，并将其列入十三五计划。

北京大学医学部主任詹启敏院士曾说，精准医学就是根据患者的临床信息和人群队列信息、应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术，结合患者的生活环境和方式，实现精准的疾病分类及诊断，制定具有个性化的疾病预防和治疗方案。

肿瘤治疗也从老三套：「切除、化疗、放疗」到了靶向治疗、基因治疗的新阶段。我们一般称之为前基因组的细胞毒性药物治疗时代，和后基因组的靶向治疗新时代。

其中 TP53 基因可能是著名的抑癌基因之一，已经被写入教材中基因之一。它本身是我们体内的分子警察，但突变后的它会助纣为虐，变成致癌基因。

据统计，至少一半以上的癌症和 TP53 基因有关，其中就包括肝癌、胃癌、肺癌、肠癌、食管癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病等等。

10 月 2 日，我国上海交通大学医学院附属仁济医院国家级癌症及相关基因实验室覃文新等，和荷兰阿姆斯特丹癌症研究所 René Bernards 等人合作，在 Nature 主刊发表一份题为《Inducing and exploiting vulnerabilities for treatment of liver cancer》的文章，阐述通过利用癌症相关基因 TP53 精准杀灭肝癌细胞的实验成果。这项研究成果提出了精准杀灭癌细胞的治疗方案，提示精准医学在癌症治疗领域取得新的突破。

这篇文章在细胞实验和小鼠实验的水平上证实了一套「组合拳」对肝细胞癌症的精准伤害。

图片来源: nature 官网

文章思路

筛选特定基因

肿瘤之前的治疗方案仍然一般是手术切除，评估病情后进行化学治疗和放射治疗。

其中化学治疗是最常用的方案之一。主要采用的药物有烷化剂、抗代谢药、激素类、长春新碱、卡铂等药物，他们在杀伤肿瘤细胞的同时也在杀伤同样活跃的体内细胞，因而造成骨髓抑制等严重的副作用。

而进入后基因组时代后的靶向治疗时代，可以根据肿瘤细胞内产生的特定基因突变与正常细胞做分离，针对这些基因突变特异性杀伤肿瘤细胞。

比如我们熟知的格列卫（伊马替尼），就是针对慢性粒细胞白血病中的基因 BCR-ABL 基因突变研发出来的。格列卫的研发，彻底使得慢性粒细胞白血病真的变成了慢性病。

而在肝癌中，也存在这样的基因突变——TP53 基因。

图片来源: 新浪微博

当然，癌细胞的基因突变也是具有个体差异性的，少数癌症细胞可能会有不同的基因突变，但 TP53 突变的细胞，绝大多数都是癌细胞。这就把癌细胞瞄准了。

促进衰老细胞实验

同时研究人员对恶性增殖的癌症细胞进一步研究，发现缺乏 CDC7 能使 TP53 基因突变的细胞「衰老」。

CDC7 可以用来精准地治疗癌细胞！确切的说，CDC7 是一种 DNA 复制有关的激酶，抑制 CDC7 就能通过抑制 DNA 的复制。DNA 受损的细胞，会停止增殖。这样就抑制癌细胞的生长，使其陷入衰老之中。

很快，研究人员研发了一种药物，代码是 XL413，这项药物特异性抑制 CDC7 活性。

研究人员开展了第一项细胞实验，首先配备 0uM、2.5uM、5uM、10uM 不同梯度的培养基，在培养基中，对比的培养 4 种典型的正常细胞株和 11 种典型的肝癌细胞株。

在细胞实验中证实，在不同浓度的 XL413 培育基中，肝癌细胞的活性得到不同程度的抑制，陷入「衰老」之中，但并没有「消亡殆尽」。

图片来源: 论文原文

但衰老不代表凋亡。

诱导凋亡细胞实验

研究人员又加入了第二种靶向药物——著名的抗抑郁药舍曲林。这一手「老药新用」解决了最后一步的难题。

舍曲林靶向抑制 mTOR 信号传导，同时阻断 mTOR 信号被抑制后的负反馈再激活通路后。

mTOR 信号通路作为细胞内重要信号传导通路之一，通过影响下游多种效应分子的活化状 态, 在细胞内发挥着抑制凋亡、促进增殖的作用。

舍曲林导致 mTOR 信号通路的持续抑制和最终的细胞死亡。换言之，衰老的癌症细胞在细胞凋亡的道路上大步狂奔，不能自拔。

在上述细胞实验的培养基中加入舍曲林，显微镜下出现了细胞凋亡的特征，最后证实细胞确实走向凋亡。

后来在多种肝癌的小鼠模型上，采用 CDC7 和 mTOR 联合特异性杀灭 TP53 突变的肝癌细胞的治疗方式得到了同样的研究结果。

先诱导衰老，再诱导凋亡，这是一条是靶向治疗的新路，也是精准医学的新路。

图片来源：作者提供

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