Nature 报道史上最强「致矮基因」，这个基因突变让人变矮 4 厘米！

丁香园2020-05-22

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数十年来，科学家们一直在寻找影响身高的基因并研究它们造成影响的程度。但没有哪个「身高基因」能够起到一锤定音的作用。已经有数千种基因被发现能够影响身高，但它们的平均影响仅仅为 1 毫米左右，99% 身高相关的基因突变对人体身高的影响小于 0.5 厘米。

2020 年 5 月 13 日，来自哈佛医学院的 Soumya Raychaudhuri 团队在 Nature 上发表了题为 A positively selected FBN1 missense variant reduces height in Peruvian individuals 的文章 ⁽¹⁾，报道了他们在秘鲁人种中发现一个能够显著影响身高的「变矮基因」。作为正向选择的结果，该基因突变体对身高的影响比之前发现的基因的高出甚多，它也被认为是迄今为止人类发现的对身高影响最大的基因。

研究内容

图片来源于 Nature

秘鲁人是世界上平均身高最低的人群，因此研究人员采集了来自 1947 个家庭的 3134 秘鲁人身高和基因型数据。数据显示，该人群个体的美洲血统占比越高，其身高就越矮小。在针对性别、年龄、非裔亚裔血统以及家庭收入进行校正后，研究人员发现美洲血统与身高依旧呈现了明显的负相关，这意味着美洲血统可能是决定身高的重要因素。

为进一步探究影响身高的基因，研究人员对这些人进行了全基因组关联分析（GWAS），并在编码原纤维蛋白 - 1（fibrillin-1）的基因 FBN1 上发现了 5 个与身高相关的 SNPs，这意味着 FBN1 很有可能是美洲血统中影响身高的基因之一。5 个 SNP 中的 rs200342067 的次等位基因频率高达 4.72%。而且与其他 4 个 SNP 都发生在内含子不同，是一个错义突变（missense mutation），该突变改变了 FBN1 的一个氨基酸，发生 E1297G 突变。

为了进一步验证该突变与身高的关系，团队另外开展了一个 598 名秘鲁人队列研究，并发现了它在该队列的等位基因频率为 4.5%，接近之前的研究结果。

图片来源于 Nature

对前后两项研究进行分析发现，rs200342067 对身高影响的效应值（effect size）为 - 2.14 厘米，其中较大规模的 3000 人研究得出的效应值为 - 2.2 厘米。这意味着携带单 rs200342067 等位基因的人身高会降低 2.2 厘米，而携带双 rs200342067 的纯合子的身高会降低 4.4 厘米。与此同时，在同此前另外两个其他人种的基因组数据库 GIANT 和 PAGE 进行比对后，研究人员在数据库中得到了相似的结论，进一步加强了 rs200342067 和身高的相关性。

随后，为验证该突变是否给人体带来健康风险，研究人员计算了秘鲁人中 2993 种常见的身高相关等位基因的多基因风险得分（polygenic risk scores，PRS）。结果显示了多基因风险与身高出现了正相关性，意味着可以降低人类身高的 rs200342067 突变可能是大自然正向选择的结果。

图片来源于 Nature

研究人员将数据和此前欧洲 70 万人的研究所筛选出来的身高相关基因进行对比，发现该突变的效应值在众多基因位居前列，其对身高的影响能解释 0.9% 的身高表型。尽管还有少数几个等位基因的效应值与该突变类似，但它们的次等位基因频率都低于 0.5%，远比该突变在秘鲁人中的 4% 罕见。而且这些变体还被认为是自然负向选择的的结果，对人体是有害基因。

该突变等位基因发生频率在一些发生硬选择性清除地区的人种出现了重叠，加之其如此高的次等位基因频率，证明该突变是正向选择的结果。

为了进一步探究这一理论，研究人员使用 integrated Selection of Allele Favoured by Evolution (iSAFE) 分析了该突变附近的正向选择突变。位于该突变前的 FBN1 的内含子突变 rs12441775 脱颖而出。研究人员因此猜测 rs200342067 基因频率的升高是自然对 rs12441775 正向选择的结果，但进一步研究发现两者并没有明显的相关性。两者选择的驱动因素是否一致依旧未知。

由于 FBN1 处在 SLC24A5 的下游，而 SLC24A5 是负责皮肤色素沉着的关键基因，也是一个广为人知的正向选择的例子。所以研究人员猜测 FBN1 的 rs200342067 等位基因频率的上升可能是 SLC24A5 等位基因正向选择的长距离调节作用的结果。但通过与 SLC24A5 等位基因 rs1244177undefinedG 进行对比，研究人员再次排除了这一可能。

为了找到是什么在驱动该突变的正向选择，研究人员再次募集了来自秘鲁三个不同地区的 150 人，并发现来自海岸地区的秘鲁人的次等位基因频率高达 9.7%，远高于来自亚马逊丛林和安第斯山脉的秘鲁人。而位于秘鲁北海岸的人群的平均身高也远远低于秘鲁的平均身高，意味着该突变可能是对海岸环境适应的结果。

最后，研究人员探究了该突变对人体的直接影响。FBN1 所编码的原纤维蛋白 - 1 是一种细胞外基质糖蛋白。作者发现，该突变携带者皮肤的表皮与真皮之间连接的微原纤维更短，而且深层真皮中的原纤维蛋白 - 1 含量也更低。这意味着该突变可能与皮肤中微原纤维的结构和原纤维蛋白的含量有关。该突变的发生位点发生在 FBN1 和细胞因子 TGFβ 的结合区域，这也可能是他导致身高变化的原因。此前报道过 FBN1 突变都发生在与 cbEGF 的结合区域，那些突变会导致使人瘦高的马凡氏综合征（Marfan syndrome），本次报道的 FBN1 (E1297G) 也是首个会导致人变矮的 FBN1 突变，其细胞层面的机制也还需要继续研究。

研究意义

该研究首次发现的 FBN1 基因是至今为止所发现对种群身高影响最大的等位基因，效应值高达 - 2.2 cm，单单是最强正向选择的「致矮基因」这一点就足以登上 Nature。

尽管对驱动 rs200342067 正向选择的机制依旧知之甚少，作者还是通过详尽的分析排除排除了几种可能的原因，包括 rs12441775 和 SLC24A5 长距离调节效应的影响，并将范围缩小到与海岸环境有关。

虽然在生理和细胞层面没有对 rs200342067 的机制没有数据支持，但作者充分讨论了 rs200342067 可能与 TGFβ 和 cdEGF 的关系，为后续研究指明了方向。在细胞层面上，关于 rs200342067 如何影响身高，对皮肤结构造成的改变有什么后果，造成其正向选择的具体机制也还有许多值得研究的地方。

延伸阅读

文章中提及了此前通过对 70 万欧洲人的基因数据进行分析的人体性状遗传研究（GIANT），是近年来对决定人体性状相关基因最大的 GWAS 研究之一。

其关于身高和 BMI 的元分析数据在 2018 年由 GIANT 团队以 Meta-analysis of genome-wide association studies for height and body mass index in ∼700000 individuals of European ancestry 为题发表在 Human Molecular Genetics 上⁽²⁾，该研究在欧洲人群中找到了 3290 个与身高相关和 941 个与 BMI 相关的基因。

而在本次研究之前，来自意大利遗传与生物医学研究所的 Francesco Cucca 带领团队于 2015 年在 Nature Genetics 发表了题为 Height-reducing variants and selection for short stature in Sardinia 的论文⁽³⁾，报道了包括 GHR 和 KCNQ1 在内的数个「致矮基因」，GHR 基因突变杂合子会导致身高下降 4.2 厘米，纯合子会导致矮小相关的疾病，并不是正向选择的结果，其基因频率低于 1%。KCNQ1 相关突变的次等位基因频率更高，对身高的影响为 - 1.9 厘米。

而在这篇 Nature Genetic 见刊的几天后，Science 也刊登了由来自加州大学伯克利分校 Rasmus Nielsen 团队发表的题为 Greenlandic Inuit show genetic signatures of diet and climate adaptation 的研究⁽⁴⁾，报道了格陵兰因纽特人的饮食习惯导致了对 FADS3 基因的正向选择，其 rs7115739 等位基因能降低 1.9 厘米身高。

本次 Nature 刊登的 FBN1 变体，作为正向选择的结果，其效应值和基因频率都高于此前被报道过的基因，为我们解读身高的秘密提供了新的线索。

参考文献：

1. Asgari S, et al. A positively selected FBN1 missense variant reduces height in Peruvian individuals. Nature 2020;

2. Yengo L, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies for height and body mass index in approximately 700000 individuals of European ancestry. Hum Mol Genet 2018;27:3641-3649

3. Zoledziewska M, et al. The Understanding Society Scientific G: Height-reducing variants and selection for short stature in Sardinia. Nature Genetics 2015;47:1352-1356

4. Fumagalli M, et al. Greenlandic Inuit show genetic signatures of diet and climate adaptation. Science 2015;349:1343-1347

题图来源：站酷海洛 plus