GWAS 掀起的顶刊风潮：怎么吃都不胖？Cell 最新研究是因为有这个「变瘦基因」突变​

前段时间丁香学术解读了 Nature 研究发现的「致矮基因」，引发了大家的热烈讨论。千百年来，人们对身高、体重的关注从未随着时间的流逝而衰减。

 

怎么吃都不胖，也是很多人梦寐以求的体质。

 

与身高基因一样，科学界对体重相关的基因的研究兴趣也一直居高不下。但其背后不仅有小仙女对「拥有苗条身材」的美好向往，更是为了解决日趋严重的由肥胖带来的世界性健康危机。

 

了解肥胖背后遗传学原理，对应对个人的「身材走形危机」和世界性的「肥胖危机」来说至关重要。

 

2020 年 5 月 21 号，来自加拿大英属哥伦比亚大学生命科学研究所的 Josef M. Penninger 教授与合作者带领团队在 Cell 上发表题为 Identification of ALK in Thinness 的文章 ^[1]， 首次报道了致癌基因间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic lymphoma kinase，ALK）在体重调节中的关键作用，并通过动物实验解析了其生理学机制。揭示了为什么有些人怎么吃都不胖的原因。

 

 

研究内容

 

作者从全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）入手，选取塔尔图大学的爱沙尼亚人体生物资料库（Estonian Genome Center of the University of Tartu; EGCUT) 中 BMI (Body Mass Index ，身体质量指数，数字越大表示人更胖) 最低的 6% 最瘦人群与位于 30-50% 之间的中等身材人群的基因组数据进行了比对。

 

 

一些此前被报道过的 BMI 相关的基因在低 BMI 人群中表现出了明显了差异，包括 FTO 和 MC4R 等基因的突变体。

 

 

当然，研究还发现了一些此前没有被报道过的等位基因，其中就包扩 2 号染色体上 ALK 基因第一个内含子上一个名为 rs568057364 的突变。

 

 

进一步对比后，研究人员发现 rs568057364 同另一个 ALK 上细瘦体型相关突变 rs202021741 出现非常强的连锁不平衡 (linkage disequilibrium)。在 ALK 基因上出现两个互相关联且与低 BMI 相关的突变意味着 ALK 很有可能和细瘦体型有关。

 

 

随后，研究人员在 5 个与细瘦体型相关性最显著的位点附近筛选出了 38 个基因，并在黑腹果蝇找到对应的 24 个直系同源基因（orthologous gene）。随后研究人员在果蝇体内利用 RNAi 对它们进行了敲低，并发现其中有 5 个基因的敲低导致了果蝇的体内甘油三酯（Triglyceride）堆积的降低，其中就包括了 ALK 。与此同时，敲低果蝇的 Alk 导致了普通饮食和高糖饮食条件下果蝇体内甘油三酯的降低，意味着 ALK 可能与代谢有关，并以此调节体重。

 

 

此前 ALK 被认为与淋巴瘤等肿瘤的发生有关，也被报道过与发育以及神经系统相关。但 ALK 对代谢与体重的影响依旧未知。研究人员因此使用了 Alk 敲除小鼠并对其代谢表征进行了全面的分析。

 

结果显示，Alk 敲除小鼠的体重显著低于野生型小鼠，除此之外，MRI 结果显示 Alk 敲除小鼠体内的去脂重量（Lean Mass），脂肪重量（Fat Mass）, 腹部白色脂肪组织（epWAT）质量和皮下白色脂肪组织（scWAT）质量都出现了明显的降低。H&E 染色也显示 epWAT 和 scWAT 中脂肪细胞的大小也出现明显的下降，揭示了 Alk 敲除降低了小鼠体内的脂肪堆积。

 

分析小鼠的食物摄入、肠道吸收以及活动强度并没有显著差别。但 Alk 敲除小鼠的糖耐受更好，脂联素水平更高。在高温环境下喂养小鼠诱发体重升高的模型中，Alk 敲除小鼠的体重增长显著低于野生型小鼠，这些数据支持了人体中的 ALK 突变导致了人体较低的 BMI。

 

 

随后研究团队研究了 Alk 敲除小鼠在高脂饮食模型中的表型。与普通饮食相比，Alk 敲除小鼠在高脂条件的表型更加明显。在体重增长，脂肪重量，脂肪细胞大小等各个方面，Alk 敲除小鼠对高脂诱发的增加出现了明显的抵抗，远远低于野生型小鼠。Alk 敲除小鼠的喂食效率更低，分解代谢更高可能是这种「吃不胖」表型的原因。

 

 

为了进一步揭示 Alk 突变导致体重降低原因，研究人员分析了 Alk 在不同组织的表达。并发现中枢神经系统的部分脑区的 Alk 高于其他主要的代谢器官。通过检测 Alk 敲除小鼠构建过程中引入的 LacZ 组件，研究人员在下丘脑的室旁核（PVN）区域发现了 Alk 的表达。而室旁核被报道与能量代谢有关。在持续断食和断食接受喂养的小鼠的脑区对比中，发现 Alk 的 mRNA 在进食后的表达出现了显著的增高。单细胞测序揭示了 Slc17a6+，pneSS+，Gad1- 的神经元与 Alk 的表达有关。通过腺病毒相关载体 AVV 在 PVN 特异性敲除 Alk 得到了和全身性敲除 Alk 类似的表型，揭示了 Alk 通过作用于神经系统 PVN 来调节体重。

 

 

为了进一步探究 Alk 如何影响脂肪代谢，研究人员分析了白色脂肪组织中代谢交感调节激素去甲肾上腺素的含量。发现 Alk 敲除小鼠脂肪组织中的去甲肾上腺素出现了显著的上升，这一点与较瘦人群众观测到的现象一样。Alk 敲除小鼠的血浆和脂肪组织中的游离脂肪酸（non-esterified fatty acids ，NEFA) 也出现了显著的上升，揭示了 Alk 敲除导致了更多的脂裂解，而脂裂解正是去甲肾上腺素在脂肪组织的功能之一。分子实验也进一步证明了 Alk 敲除导致了激素敏感性脂肪酶（hormone-sensitive lipase，HSL）的上调。一系列与脂裂解和脂肪酸氧化有关的基因也出现了显著的上调。在棕色脂肪组织 BAT 中也观测到了类似的现象。与此同时，Alk 敲除还能导致白色脂肪组织中 Ucp1 的上调，意味着 Alk 敲除可能驱使了白色脂肪向棕色脂肪的转化。

 

 

研究意义

 

 

该研究使用了时下流行的 GWAS 技术，筛选出一个此前未被报道过能够影响体重的蛋白 ALK。并利用详尽的动物实验和分子实验揭示了其通过作用于室旁核来去甲肾上腺素的表达，并影响脂肪组织的脂裂解来控制体重的机理，文章数据详实，设计合理。

 

文章中由 GWAS 筛选而来的共有 5 个在果蝇中表型明显的基因，Alk 是 5 个中对甘油三酯影响较小的之一。其他几个候选基因在脂肪代谢和人体体重的调节作用也值得研究。而且 Alk 到底是如何作用于下丘脑中的神经元，并调节去甲肾上腺素的具体分子机制也依旧未知。

 

除此之外，由于入组标准的不同，在该文使用的 EGCUT 数据库以外，其他数据库多少不适用于探究 Alk 和肥瘦的关系，作者暂时没能从其他数据库中得到支持这项研究的证据。关于 Alk 和肥瘦在不同人种，不同地区的关系，还需要更多其他数据库的分析来进一步证明。

 

 

延伸阅读

 

由于测序能力的进步，近年来科学界有了越来越多的方法来研究决定人体性状和疾病的遗传因素，基于 GWAS 分析的研究也频频登上顶刊。

 

 

丁香学术此前报道的，由哈佛医学院的 Soumya Raychaudhuri 教授带领团队在 Nature 上发表了题为 A positively selected FBN1 missense variant reduces height in Peruvian individuals 的文章 ^[2]， 也是利用秘鲁人的 GWAS 分析，找到了能够显著影响人类身高的基因。
 

 

此前，来自新加坡，美国，韩国和英国的跨国联合团队就使用 GWAS 技术找到了大量东亚人群中的二型糖尿病相关基因。该研究也与 5 月 6 号以 Identification of type 2 diabetes loci in 433,540 East Asian individuals 为题刊登在 Nature 上 ^[3]。

 

在未来，相信 GWAS 分析会继续帮助我们揭开更多关于人体和疾病的秘密。

 

 

 

参考文献：

1.Orthofer, M., et al., Identification of ALK in Thinness. Cell.

2.Asgari, S., et al., A positively selected FBN1 missense variant reduces height in Peruvian individuals. Nature, 2020.

3.Spracklen, C.N., et al., Identification of type 2 diabetes loci in 433,540 East Asian individuals. Nature, 2020.

 

题图来源：站酷海洛 plus