间日疟-红细胞入侵的另一个关键

引起间日疟的寄生虫通过附着在细胞表面的达菲抗原优先入侵不成熟的红细胞。一种额外的、必要的受体/配体相互作用现在已经被描述出来。

疟疾最常见的特征之一是在感染数月或数年后反复发病，但并非所有感染人类的疟疾寄生虫都会导致这种复发。大多数疟疾复发病例是由间日疟原虫引起的。这是间日疟不同于由更致命的恶性疟原虫引起的疾病的几个方面之一。

间日疟原虫疟疾

这种症状的复发是因为一些寄生虫可以在肝细胞内长期休眠;这是一种延长疟原虫生命周期的策略，如果周围没有蚊子将其传播给其他人。这一点，加上它在比恶性疟原虫更低的温度下在蚊子中繁殖的能力，使得它的分布延伸到温带气候。间日疟占亚洲和南美疟疾病例的65%，但在非洲大陆大部分地区都没有。

红细胞入侵

间日疟原虫和恶性疟原虫的另一个主要区别在于疟原虫入侵的红细胞类型。经历这种入侵的寄生虫的阶段是裂殖子。

入侵是一个多阶段的过程，由对红细胞膜的识别和附着开始。然后是在入侵前定向和在寄主膜之间形成紧密连接。

间日疟原虫的裂殖子优先侵入不成熟的红细胞，即网织红细胞，而不是使用成熟的红细胞。附着在网织红细胞表面是通过一种被称为达菲抗原(DARC)的表面蛋白发生的，达菲抗原是几种趋化因子的受体。大多数非洲土著人口携带这种基因的沉默等位基因，不表达DARC，因此保护他们的网织红细胞不受间日疟原虫的入侵，并解释了非洲大陆没有间日疟的原因。

Merozoites产生一种与DARC结合的分子，称为Duffy结合蛋白。它位于裂殖子的顶端，在称为微粒的细胞器中，在裂殖子与网织细胞表面结合之前释放。达菲结合蛋白已被强调为可能的疫苗靶点，针对它的抗体可以阻断网织红细胞的入侵。

两个观测表明,DARC /达菲结合蛋白相互作用不是唯一参与绑定裂殖子的网织红细胞DARC-negative一些人感染间日疟原虫和DARC表面也存在成熟的红细胞,然而这些都不是由间日疟原虫入侵。另外的受体/配体相互作用也被认为与此有关。

正如它们的名字所暗示的，间日疟原虫网织红细胞结合蛋白家族(PvRBP)也被证明参与了分殖子与网织红细胞的结合，但它们结合的受体直到最近才被确定。

鉴定一个额外的受体/配体系统

转铁蛋白受体1 (TfR1)是一种表面蛋白，作为铁载体转铁蛋白的受体参与血红细胞的铁吸收。它存在于网织细胞的表面，但随着网织细胞的成熟而消失。间日疟原虫优先侵入表达高水平这种受体的网织细胞。网织红细胞结合蛋白家族PvRBP2b优先结合表达TfR1的网织红细胞。

一个多国研究小组证实了TfR1/PvRBP2b受体/配体在入侵网织细胞中的性质和重要性，他们的发现最近发表在《科学》杂志上。

调查

最初，他们发现如果使用酶将TfR1受体从网织细胞表面移除，或者使用抗TfR1单克隆抗体阻断受体位点，重组PvRBP2b与网织细胞的结合将被消除。免疫沉淀实验表明PvRBP2b与TfR1结合具有直接特异性;间日疟原虫网状结合蛋白家族的其他成员没有与之形成复合物。

TfR1受体

通过竞争性结合分析，研究人员证明TfR1的顶端区域是PvRBP2b的结合位点。此外，在重组TfR1末端结构域的外侧表面缺少一个甘氨酸时，PvRBP2b与重组TfR1的结合能力完全消失，证明了该氨基酸对结合位点的重要性。

结合蛋白

通过重组分子片段，我们确定了PfRBP2b n端结构域对与受体TfR1结合的重要性。然而，结构分析和功能研究发现，c端片段也需要形成功能结合位点。针对n端3个表位的单克隆抗体抑制了PvRBP2b与TfR1的结合。

入侵检测

除了研究配体与受体分子的结合外，研究者还进行了实验以确定这种结合是否参与了网织红细胞的入侵过程。获得表达TfR1较低表面水平的jkRBCs突变克隆，并与间日疟原虫和恶性疟原虫分殖子共孵育。在突变细胞中间日疟原虫的侵袭降低了10倍，这表明转铁蛋白受体TfR1在侵袭过程中的重要性。相反，恶性疟原虫的侵袭不受有效TfR1减少的影响。

最后，将针对PvRBP2b n端区域3个表位的单克隆抗体添加到巴西和泰国的间日疟原虫分离株中，可以抑制红细胞的侵袭。

因此，如果TfR1不可用或PvRBP2b分子上的基本表位被阻断，则不发生侵袭。

结论

这项全面的研究优雅地揭示了一个额外的元素在间日疟原虫分枝虫侵袭红细胞过程中的重要作用。本文作者提出PvRBP2b/TR1结合对红细胞的初始识别和对入侵的承诺是重要的。然后PvDBP和DARC受体相互作用，紧密连接的形成和入侵。

这第二种受体/配体相互作用的重要性的确定，突出了可能涉及进一步的分子相互作用，并确定了更多假定的疫苗靶点。