肿瘤动物模型“新宠”——PDX
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何谓PDX模型
PDX模型称为人源肿瘤异种移植模型，其全称为Patient-Derived tumor Xenograft，PDX，其构建方式为将病人的肿瘤组织直接移植到免疫缺陷鼠而建立的人源异种移植模型，该模型的特点是在组织病理学、分子生物学和基因水平上保留了大部分原代肿瘤的特征，具有较好的临床疗效预测性。因而，目前该平台广泛的应用于新药开发，尤其是靶点药物的临床试验病人筛选和预测性生物标志物的研究中。
如何建立PDX模型
1、原始肿瘤样本的获得与处理
原始肿瘤样本可以是手术样本及穿刺样本，甚至可以是血液或体液中分离得到的循环肿瘤细胞（ CTCs）。样本可以来源于实体肿瘤组织，也可以来源于造血系统。第一次植入时，可将患者来源的肿瘤切成 1 ～ 2 mm大小的肿瘤团块或将肿瘤消化成单细胞悬液，来自患者血液的细胞也是以悬浮液的形式植入免疫缺陷小鼠。肿瘤本身的生存能力以及样本的无菌性是决定肿瘤植入免疫缺陷小鼠的成功与否的关键因素。
PDX样本库建立流程
2、如何选择免疫缺陷小鼠
目前使用较多的几种免疫缺陷小鼠是裸鼠（ nu）、SCID小鼠、NOD-SCID小鼠，以及近几年广泛应用于人源化动物模型制备和研究的高度免疫缺陷模型，包括来自美国的NOD/SCID/IL2 链缺失小鼠（ NSG 小鼠）、来自日本的 NOD. Cg-PrkdcscidIL2rgtm1Sug/JicCr（l NOG）小鼠以及来自于 BALB/c 背景的BALB/c Rag2 II2rg（ BRG）小鼠模型。
PDX模型的优势
1、没有体外培养的过程对肿瘤进行“筛选”；
2、能够保持肿瘤原有特性和异质性；
3、在传代过程中能够保持分子生物学水平的稳定；
4、保留了肿瘤组织原有的非肿瘤基质和微环境；
5、可以对多种状态下病人来源的肿瘤进行研究；
6、PDX模型和肿瘤病人有更好的对应性。
PDX的局限性
1、PDX模型原始肿瘤的主要来源为手术切除，建模难度高且不能反复获取；
2、PDX模型构建时间长且成功率不稳定，随着传代次数增加肿瘤微环境也会逐渐被小鼠细胞外基质取代，因此，对于传代的次数有一定的限制；
3、需要相对便捷的临床肿瘤样本来源；
4、建立和维持的成本较高；
5、需要配备相关的技术平台，如生物信息学平台、高通量检测平台等。
CDX模型的缺点
1、在培养和传代过程中进行了“筛选”；
2、肿瘤细胞逐渐适应体外培养环境而失去原有特性；
3、缺乏肿瘤生长的相关环境，如：支持性的非肿瘤基质、血液细胞、其他肿瘤微环境因子；
4、缺乏肿瘤的多样性和异质性、模型与临床病人缺乏相关性。
PDX与CDX比较
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CDX |
PDX |
患者自身肿瘤 |
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较低肿瘤异质性 |
较高肿瘤异质性 |
高度肿瘤异质性 |
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分子多样性低 |
分子多样性高 |
分子多样性全面 |
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仅鼠源间质 |
鼠源和人源间质 |
人源间质 |
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与临床结果有较大出入 |
更接近临床结果 |
可以观察临床 |
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构建简单，周期短 （< 1个月） |
构建模型较难且周期长 （4-8个月） |
