代糖也有害！Nature 子刊今日发文：这种常见的人工甜味剂，或增加心脏病风险

导读

 

在过去的几十年里，人工甜味剂被广泛应用于食物，以减少糖和卡路里的摄入。尽管监管机构普遍认为它们是安全的，但人们对人工甜味剂对健康的长期影响却知之甚少。

 

赤藓糖醇，一种四碳糖醇，是低卡路里、低碳水化合物产品中常见的蔗糖替代品，含有赤藓糖醇的无糖产品通常被推荐给患有肥胖症、糖尿病或代谢综合征的患者。人体摄入后，赤藓糖醇的代谢很差，大部分随尿液排出。因此，赤藓糖醇既是一种零卡路里或无营养的甜味剂，又是一种天然甜味剂，这使得赤藓糖醇的受欢迎程度迅速上升。然而，我们对循环赤藓糖醇水平与心脏代谢风险的关系却并不了解。

 

2023 年 2 月 28 日，来自美国克利夫兰诊所等单位的研究人员在 Nature Medicine 发表了题为 The artificial sweetener erythritol and cardiovascular event riskd 文章，通过对美国和欧洲的 4000 多人进行研究，他们发现血液中赤藓糖醇水平较高的人发生心脏病、中风或死亡等重大心脏不良事件的风险更高。

 

他们还研究了在摄入人工加糖饮料后对人类血小板功能的影响，以及在动脉损伤动物模型中对体内血栓形成潜力的影响。他们的研究结果表明，赤藓糖醇既与主要心血管不良事件（Major Adverse Cardiovascular Events, MACE）发病风险相关，又能促进血栓形成。因此，评估赤藓糖醇的长期安全性是非常有必要的。

图片来源：Nature Medicine

 

主要研究内容

 

非靶向代谢组学和主要心血管不良事件

 

首先，该团队在一个包含 1157 人的队列中进行了非靶向代谢组学研究，该队列由接受选择性诊断性心脏评估的连续稳定患者组成，具有 3 年纵向结局数据。

 

在血浆中与主要心血管不良事件（MACE）相关的已知化合物中，他们发现了多种多元醇，包括几种常用作食品中人工甜味剂的化合物。赤藓糖醇是应用最广泛的人工甜味剂之一，是最主要的主要心血管不良事件相关候选分子之一。

 

赤藓糖醇的靶向代谢组学分析

 

许多多元醇是彼此的结构异构体，具有相同的分子量和元素组成，只是在立体化学上有所不同，使得这些化合物的分离和定量非常具有挑战性。非靶向代谢组学进行的研究只是半定量的，并且没有优化到区分结构异构体，为了确认赤藓糖醇与 MACE 的风险相关性，研究人员开发了一种稳定同位素稀释液相色谱-串联质谱  (LC-MS) 方法，专门用于分离和定量赤藓糖醇及其结构异构体。

 

使用该方法，他们检查了拥有纵向心血管结局数据的受试者组成的两个独立验证队列。在两个验证队列中，存在 CVD 的个体血浆赤藓糖醇水平普遍较高。在随后 3 年的随访中，在经历心血管不良事件的患者中也观察到更高水平的赤藓糖醇，较高水平的赤藓糖醇与观察到较高的事件风险相关，并且赤藓糖醇四分位水平最高的参与者发生心血管不良事件的风险显著增加。

 

经心血管危险因素调整后，赤糖醇水平与发生心血管不良事件风险之间的相关性仍然具有显著性。此外，在男性和女性中都观察到赤藓糖醇与心血管不良事件风险之间的关联。

图片来源：Nature Medicine

 

在美国和欧洲的队列中，也观察到赤藓糖醇与 MACE 风险之间的关联是成立的。在调整后的回归模型中，赤藓糖醇被视为连续变量，赤藓糖醇在所有三个观察队列中都与 MACE 独立相关。具体而言，赤藓糖醇水平每增加 1 μM，美国和欧洲验证队列的 MACE 调整后 HR 分别增加 21% 和 16%。

图片来源：Nature Medicine

 

赤藓糖醇暴露与血小板的反应性

 

赤藓糖醇水平与发生血栓事件风险之间观察到的正相关促使研究人员探索赤藓糖醇是否影响血小板功能。在平行实验中，使用最大剂量的血小板激动剂  ADP 或 TRAP6，并监测增加赤藓糖醇水平对血小板聚集反应的影响。结果发现，在生理相关浓度范围内，赤藓糖醇剂量依赖性地增强了血小板的聚集。

 

为了直接测试赤藓糖醇是否影响血小板功能，他们从健康志愿者中分离出血小板，研究了短暂暴露于生理水平的赤藓糖醇对涉及血小板功能的多项指标的影响。将洗净的人血小板暴露于赤藓糖醇，可引起多种血小板激活表型的剂量依赖性增强，包括 ADP 刺激的 P-选择素表面表达和糖蛋白 α2β3 (GP IIb/IIIa) 的激活。

图片来源：Nature Medicine

 

赤藓糖醇与体内血栓形成潜能的关系

 

研究人员进一步研究了赤藓糖醇对人全血在生理剪切条件下凝块形成的初始步骤，即对血小板粘附功能的影响。结果发现，赤藓糖醇可显著增强胶原依赖性血小板粘附率和血栓形成。

 

随后，他们进一步研究了赤藓糖醇对小鼠体内血栓形成潜力的影响。研究人员使用颈动脉损伤模型，通过监测血栓形成速率和血流停止时间，发现与对照组相比，循环赤藓糖醇水平的升高引起了血栓形成率的显著提高，并显著缩短了动脉损伤后血流停止的时间。

图片来源：Nature Medicine

 

健康个体餐后的赤藓糖醇水平

 

由于许多「零卡路里」食品和饮料可能含有相对大量的赤藓糖醇，研究人员检查了健康参与者在食用含赤藓糖醇的饮料后的赤藓糖醇水平。结果发现，血浆赤藓糖醇水平在基线时较低，但在摄入后迅速升高了超过 1000 倍，并在随后的 2 天中，在所有受试者中保持较高水平。

 

值得注意的是，观察到的赤藓糖醇水平的升高远高于可引起血小板功能的多个指标显著增加的浓度阈值，包括刺激依赖性细胞内钙的增加，ADP-或 TRAP6 刺激的聚合体反应和 P-选择素或激活 GP IIb/IIIa 表面表达的依赖性增强。

图片来源：Nature Medicine

 

结语

 

综上所述，在目前的研究中，他们证实了赤藓糖醇的循环水平与发生不良心血管事件的风险相关，并且独立于传统的 CVD 危险因素。此外，通过机制研究，他们发现赤藓糖醇水平升高可通过促进血小板细胞内钙释放和聚集，直接导致血小板反应性和血栓形成风险的升高。

 

因此，在未来需要进一步的安全性研究，以探索人工甜味剂，特别是赤藓糖醇对心脏病发作和中风风险的长期影响，尤其是在心血管疾病风险较高的患者中。

 

 

题图来源：站酷海洛

参考文献

1. Marco Witkowski, et al., The artificial sweetener erythritol and cardiovascular event risk. Nature Medicine (2023).

2. Roberts, A. The safety and regulatory process for low calorie sweeteners in the United States. Physiol. Behav. 164, 439–444 (2016).

3. Ruanpeng, D., Thongprayoon, C., Cheungpasitporn, W. & Harindhanavudhi, T. Sugar and artificially sweetened beverages linked to obesity: a systematic review and meta-analysis. QJM 110, 513–520 (2017).