「神药」二甲双胍又添新功效！Cell 子刊最新揭示二甲双胍可用于治疗这种心脏疾病

图片来源：Cell Reports Medicine

主要研究内容

基于网络医学的房颤药物再利用分析

为了了解药物-疾病之间的关系以及筛选可能用于治疗房颤的药物，他们基于以下原则进行了分析：(1) 从房颤和非房颤对照组的左心房组织转录组数据中构建房颤疾病模块，并重建药物靶向网络；(2) 计算药物靶点对房颤疾病模块发现的网络邻近性，随后计算筛选药物的基因集富集分数；(3) 潜在候选药物在人诱导多能干细胞（hiPSCs）来源的房颤样心肌细胞（a-iCMs）的机制研究；(4) 基于大规模人群队列的验证，测试房颤候选药物的疗效。

图片来源：Cell Reports Medicine

利用医学网络分析，研究人员从 2891 种 FDA 批准的药物中确定了 9 种潜在的候选药物：phenformin（苯乙双胍）、metformin（二甲双胍）、furosemide（呋塞米）、indapamide（吲达帕胺）、metacycline（美他环素）、rofecoxib（罗非昔布）、dantrolene（丹曲林）、alclometasone（阿氯米松）和 streptozocin（链脲霉素）。

后续，研究人员经过一系列多重验证分析，最终确定了二甲双胍为首选的房颤治疗潜在药物。

利用 hiPSCs 来源的心房样心肌细胞（a-iCMs）验证二甲双胍的潜在疗效

为了验证上述网络医学分析中的发现，研究人员使用人诱导多能干细胞（hiPSCs）诱导而来的心房样心肌细胞（a-iCMs）用于下游分析。hiPSCs 分化开始 30 天后，a-iCMs 自发跳动，肌钙蛋白水平升高。研究人员使用二甲双胍或对照剂预处理跳动细胞 6 小时，然后起搏 24 小时，进而刺激细胞应激。

随后，他们使用常规转录组测序分析广泛评估与二甲双胍暴露相关的差异基因。经多重检验校正，有 251 个基因表现出显著差异，其中二甲双胍显著上调了几个关键的心血管或药物相关标记物，如 NMRK2、PSAT1、PCK2 和 HMOX1。此外，使用差异基因进行网络分析，他们确定了与二甲双胍暴露相关的基因邻域，并显示了与线粒体表达基因 SHMT2 增加相关的几种相互作用。

图片来源：Cell Reports Medicine

药物流行病学分析提示二甲双胍可降低房颤风险

接下来，研究人员进一步评估了房颤患者服用二甲双胍和房颤发作的关系。他们进行了五种药物队列比较分析：(1) 二甲双胍与二肽基肽酶 4 磺酰脲（DPP4）；(2) 二甲双胍与噻唑烷二酮（TZD）； (3) 二甲双胍与磺酰脲；(4) 二甲双胍和抗胰高血糖素样肽 1 受体激动剂（GLP-1RA）；(5) 二甲双胍与所有四种药物联合用药（DPP4、TZD、磺酰脲和 GLP-1RA）。

他们首先对年龄、性别、种族和共病，包括肾脏疾病和其他房颤相关共病进行了分析。

分析结果显示，与联合用药队列相比，二甲双胍可使发生房颤风险降低高达 52%；单纯与磺酰脲和 TZD 相比，使用二甲双胍也与房颤风险降低显著相关。

图片来源：Cell Reports Medicine

另外，他们还进行了性别和种族特异性亚组分析。研究结果发现，与联合用药组相比，男性和女性服用二甲双胍者发生房颤的可能性均显著降低；不过，在二甲双胍使用者与磺酰脲使用者之间，他们观察到女性发生房颤的风险降低，但男性并没有统计学显著性。

在进行种族分析时发现，与联合用药组相比，使用二甲双胍的黑人患者发生房颤的风险降低更大。当聚焦在特定药物类别时，他们发现，在黑人患者中，二甲双胍使用者比磺酰脲使用者的疾病负担更轻，但白人个体没有这种效应；然而，服用二甲双胍与服用 TZD 相比，白人的疾病负担降低，但在黑人中未观察到这种现象。

上述发现验证了网络医学分析的结果，并表明二甲双胍的确是一种可能降低房颤风险的候选药物。

图片来源：Cell Reports Medicine

结语

综上所述，在这项研究中，他们基于网络医学对房颤的潜在药物进行了筛选，并将二甲双胍确定为首要的房颤治疗候选药物。随后，研究人员通过 hiPSCs 诱导而成的心房样心肌细胞中药物治疗的基因表达分析和大规模药物流行病学分析对其进行了验证，证实了二甲双胍治疗房颤的有效性。

图片来源：Cell Reports Medicine

不过，二甲双胍与降低房颤发病率之间的联系还需要在多种族人群中进行随机对照试验，以确定其因果关系和内在分子机制。

在未来，本研究提及的网络医学方法，如果能得到广泛应用，将显著促进房颤和其他心血管疾病药物的发现和开发。