二甲双胍又添新功效！柳叶刀子刊揭示二甲双胍可改善全身糖皮质激素治疗患者代谢并发症和炎症

2020-03-07

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二甲双胍应用于临床已有 50 多年的历史，是目前全球应用最广泛的临床一线降糖药，其良好的单药 / 联合治疗的疗效和安全性已得到充分证实。

二甲双胍广泛用于治疗 2 型糖尿病的口服双胍类抗高血糖药，其作用机制是减少外周组织葡萄糖的摄取与利用，减少肝脏葡萄糖输出，减少肠道碳水化合物的吸收速率，增加胰岛素的敏感性。

除了降低血糖，二甲双胍在很多组织里还表现出了独立于增加胰岛素敏感性的抗氧化作用，并能减轻脂质氧化等。此外，二甲双胍在几种自身免疫性疾病的动物模型中显示与有利的免疫反应有关。

近期，伦敦玛丽女王大学研发团队在 The Lancet Diabetes & Endocrinology 上发表了一篇题为《Metformin to reduce metabolic complications and inflammation in patients on systemic glucocorticoid therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled, proof-of-concept, phase 2 trial》的研究论文。研究揭示了二甲双胍的一个新功能：降低全身糖皮质激素治疗患者代谢并发症和炎症。

图片来源：The Lancet Diabetes & Endocrinology

我们都知道，使用糖皮质激素治疗的过程中可能会产生代谢副作用，比如糖皮质激素治疗导致的糖皮质激素过量会诱发库欣综合征，使发病率和死亡率增加。作者表示二甲双胍有可以逆转这种副作用，同时还可以保留糖皮质激素的抗炎作用。

长期过量摄入糖皮质激素可导致独特的躯干肥胖、高血压、高血糖、血脂异常、脂肪肝、骨质疏松、感染增加等并发症，即使在去除过多的糖皮质激素后，高发病率风险仍然存在。

伦敦玛丽女王大学研发团队在之前的研究中发现，一些代谢变化与糖皮质激素过量与激活蛋白激酶 AMPK 相关，证明 AMPK 是二甲双胍作用的中介之一。

二甲双胍能够逆转糖皮质激素对 AMPK 的体外作用，并在与糖皮质激素治疗同时开始的情况下，防止非糖尿病患者的血糖恶化。在部分人体实验研究中发现二甲双胍治疗对体重、血压、血脂、凝血、炎症和内皮细胞的代谢有好处。

为验证给予糖皮质激素治疗的患者使用二甲双胍可能在不影响其抗炎作用的情况下产生有益的代谢作用，作者进行了一项随机，双盲，含安慰剂对照的临床 2 期试验，评估了接受糖皮质激素治疗的非糖尿病患者使用二甲双胍对减少糖皮质激素治疗的多种不良反应的潜在益处。

图片来源：The Lancet Diabetes & Endocrinology

根据实验数据表明，二甲双胍的作用途径可能与糖皮质激素通路相互作用。

二甲双胍可逆转糖皮质激素对脂肪组织和下丘脑组织 AMPK 的体外作用，改善糖皮质激素治疗患者葡萄糖浓度。此外，有报道二甲双胍在几种自身免疫性疾病的动物模型中与有利的免疫反应有关。

因此作者猜测二甲双胍可能会减轻糖皮质激素过度暴露的大量代谢特征，而不会对其抗炎作用产生不利影响。

在实验研究中，没有观察到治疗组之间的内脏与皮下脂肪面积比的变化，而二甲双胍治疗结果显示能够改善糖尿病患者代谢状况。二甲双胍也似乎阻止面部肥胖的进展。

据悉，皮质下脂肪在高皮质醇血症中扩张，较高的躯干皮下脂肪会导致不良的心脏代谢风险。作者猜测，二甲双胍可能通过 11β- 羟类固醇脱氢酶 - 1, 与糖皮质激素代谢相互作用。

二甲双胍对抗葡萄糖升高的能力很重要，因为心血管疾病随着葡萄糖的升高而线性增加，即使在其他的非糖尿病的疾病也是如此。此外，葡萄糖含量的增加往往与不良预后有关，二甲双胍能改善临床结果。

作者在研究中发现二甲双胍作为一种具有肛门直肠作用的药物，与抑制食欲和糖的渴望有关，与糖皮质激素联合使用时仍有此作用。支持这一发现的是，先前的研究结果表明，糖皮质激素会增加啮齿动物的食欲，吸收 AMPK，这种作用可以减轻体外二甲双胍。

作者提示，二甲双胍可能通过增强 FGF21 - 脂联素轴来减轻糖皮质激素相关代谢功能障碍和全身炎症。实验结果显示二甲双胍治疗患者纤溶增强，因此被认为能改善 2 型糖尿病的低纤溶环境，二甲双胍治疗还与内膜 - 中膜厚度减少有关。

总之，糖皮质激素相关的代谢功能障碍抵消了药物的深远的抗炎作用，导致与炎症性疾病相关的发病率持续增加，而二甲双胍，可能是一种能够减轻糖皮质激素治疗的不良反应很好的药物，逆转多系统糖皮质激素代谢副作用，减少炎症和成本，以最终改善与糖皮质激素治疗相关的代谢状况，并改善患者的预后。大量累积糖皮质激素暴露的难治性患者将会受益于二甲双胍的治疗。

二甲双胍近三年内陆陆续续被开发出各种新作用

至今为止，二甲双胍的用药方式和作用机制等研究仍在进行，应用价值在不断的被发掘，已经涉及到疾病的各个领域，将之前的研究总结，将有助于我们进一步了解二甲双胍治疗疾病的作用，将为更广泛的病人人群的疾病治疗提供新的思路。