「七分饱」抗衰老又添科学证据！研究揭示限制饮食可改善由衰老引起的炎症反应

导读

随着人类平均寿命的延长，对衰老和与衰老相关疾病的研究对整个社会而言具有特别重要的意义。衰老可以由线粒体功能障碍、表观遗传改变、基因组不稳定、端粒磨损、营养感知失调、细胞衰老、干细胞衰竭和细胞间通讯改变等特征来定义，这会导致器官生理功能逐渐下降，疾病风险增加，并最终死亡。

其中，一种显著与衰老相关的症状被称为慢性炎症，炎症是大多数与衰老相关疾病的一个非常重要的风险因素，包括肥胖和 2 型糖尿病、心血管疾病、阿尔茨海默病和癌症等。

饮食限制（DR）是指减少热量摄入，同时且不会引起营养不良。前期的多项研究表明，DR 可以延长多种生物体的寿命，还能改善人类的健康参数，长期 DR（LTDR）或者短期 DR（STDR）都可以在一定程度上减少炎症。然而，在衰老时，哪些信号通路和网络调节了组织间的炎症，以及饮食限制是否能挽救系统性的炎症在很大程度上是未知的。

2022 年 6 月 28 日，来自德国莱布尼茨老龄化研究所-弗里茨-利普曼恩研究所等单位的研究团队在 Cell Reports 在线发表了题为 Inflammaging is driven by upregulation of innate immune receptors and systemic interferon signaling and is ameliorated by dietary restriction 的研究文章。

他们采用全转录组测序方法系统分析了衰老和饮食限制对各器官衰老表型的影响，并在大多数组织中确定了一个共同的驱动炎症的转录调控网络，LTDR 和 STDR 两种饮食限制干预措施都可改善这种炎症表型。

进一步的染色质可及性分析表明，饮食限制可以改善衰老引起的炎症基因网络的染色质可及性和 RNA 转录的改变，但不能改善基因组其他部分由衰老引起的变化。总之，本研究对衰老和饮食限制调节炎症的分子网络进行了全面的解析，并提供了抗炎治疗的潜在靶点。

图片来源：Cell Reports

主要研究内容

衰老诱导的转录变化可被饮食限制部分修复

为了解析衰老和饮食限制对机体的影响及分子机制，研究人员对年老小鼠和饮食限制干预年老小鼠的八种不同组织（血液，大脑，心脏，肾脏，肝脏，肺，肌肉和皮肤）进行了全转录组测序分析。其中，饮食限制（DR）分为长期 DR（LTDR）和短期 DR（STDR）两种。饮食限制小鼠的日摄食量是根据其体重计算出日摄食量的 70%。随后，他们对源自每个组织器官的数据进行了主成分分析。结果发现，除了心脏，所有的组织都显示了样本的年龄依赖性距离，这表明衰老确实会影响各个组织的转录组特征。

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更加有趣的是，在进行饮食限制干预后，除心脏外的其他组织中这种衰老相关的表型得到挽救，其中 LTDR 对肝脏最有效，STDR 对血液最有效。不同组别差异表达基因（DEGs）的数量也证实了主成分分析的结果。多项数据有力地支持了在大多数分析的组织中，饮食限制可以在不同程度上逆转衰老的表型。

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饮食限制干预可改善衰老所致的分子通路改变

基于 DEGs，研究人员明确了在衰老组织和饮食限制组中显著富集的典型通路。结果发现，与炎症、代谢通路和信号传导相关的分子通路是衰老和 DR 中富集最多的类别。此外，衰老、LTDR 和 STDR 诱导的组织之间的转录差异不仅限于主要功能类别，还存在单分子通路水平的差异。

总的来说，数据表明每个组织对衰老、LTDR 和 STDR 的反应不完全相同。此外，LTDR 和 STDR 的对各组织的有利作用也是不同的，有些组织对 LTDR 的反应更明显，而有些组织则对 STDR 的反应更明显。

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为了更好地确定衰老和饮食限制中调控转录改变的分子网络，研究人员使用 IPA（Ingenuity Pathway Analysis）对上游调控因子进行了预测分析。有趣的是，这些上游调控因子大多属于炎症相关通路，这凸显了炎症在不同组织应对衰老和饮食限制时调节共同细胞过程的重要性。

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饮食限制可改善衰老过程中触发的炎症网络

已有研究表明，衰老会增加循环细菌内毒素（如 LPS）诱发的全身炎症反应，而饮食限制则能够有效降低炎症反应。

在之前的转录组数据中，LPS 也被发现在衰老过程中是一个活跃的上游调节因子，并在所有组织中均可被短期和长期饮食限制缓解。

利用在炎症反应中被调控的已知基因，他们定义了一个炎症反应基因集，并发现研究的所有组织的炎症反应在衰老过程中均增加，而 DR 则可减缓这一特征。比如，Tlr4 的表达在衰老中上调，而在饮食限制组中则可恢复其低表达水平。

图片来源：Cell Reports

饮食限制可抑制衰老诱导的干扰素反应

在哺乳动物中，干扰素保护宿主免受病毒和非病毒病原体的侵害，Ifn 基因的转录启动依赖于对致病信号的识别，这可导致 Irf 转录因子家族的激活。他们也发现，Irf1、Irf3 和 Irf7 在衰老过程中被激活，而 DR 则可抑制这种活化状态。这些转录因子也通过组织和条件特异性的方式进行转录调控。例如，在肝脏中，Irf1 在 STDR 中显著下调，Irf3 在 LTDR 中显著下调，Irf7 则在肝脏、血液和肾脏中表达最多，并在衰老过程中显著上调，而短期和长期 DR 则可显著下调其至年轻时水平或是更低的水平。

Stat1 是干扰素信号转导的重要组成部分，它介导多种细胞反应通路，包括响应不同的炎症细胞因子和生长因子的刺激。在衰老过程中，Stat1 在血液、肾脏、大脑、肌肉和肺中显著上调。有意思的是，在 LTDR 和 STDR 的干预后，肝脏、血液、肾脏和肺中的 Stat1 均出现下调。接着，他们在蛋白质水平上也验证了这一结论。

图片来源：Cell Reports

最后，为了再次证实上述基于转录组数据发现的关键转录因子（Irf1/3/7 和 Stat1）的活性，研究人员对肾脏和肝脏组织进行 ATAC-seq 以推断染色质区域的可及性，因为这两种组织在衰老和 LTDR 中显示 Irf 和 Stat1 的活性有很大的变化。

基于 ATAC-seq 数据的主成分分析结果显示，衰老会导致全基因组染色质可及性的改变，会轻微打开非表达/低表达基因的启动子，关闭高表达基因的启动子。而 DR 能够部分挽救与炎症相关的一些基因，但不能改善与衰老相关的全局表观遗传改变和转录表型。

除了衰老过程中观察到的全基因组染色质可及性没有被 DR 修复，衰老相关的带有 Stat1 和 Irf3/7 结合基序的开放染色质位点被 DR 有效修复，表明 DR 对 Stat1 和 Irf3/7 的靶基因有适当的转录控制。

图片来源：Cell Reports

结语

综上所述，本研究发现了一个衰老过程中调节炎症的多组织基因网络。该网络的特点是先天性免疫系统受体的染色质打开和转录上调，以及通过干扰素调节因子、炎症细胞因子和 Stat1 介导的转录激活干扰素信号。饮食限制可以改善衰老引起的炎症基因网络的染色质可及性和转录的改变，但不能挽救基因组其他部分的这些变化。

这一研究加深了人们对饮食限制和衰老过程中炎症分子机制的认识，也为未来靶向炎症的治疗提供了潜在靶点。

图片来源：Cell Reports