空气污染伤大脑又添新证！PNAS：吸入的有毒颗粒会从肺部进入大脑，且清除速度较慢
丁香学术
导读
空气污染是全球公共健康的一大威胁，空气污染物是许多有毒成分的混合物，在各种污染物中，颗粒物（PMs），特别是环境细颗粒物，如 PM2.5 和 PM0.1，被认为是最令人担忧的有害健康的影响因素。
在过去的几十年里，肺和心血管系统一直被认为是最受空气污染影响的器官，许多流行病学和实验结果都证实了这一点。与此同时，最近的一些证据表明，长期暴露在污染空气中可能会对大脑造成损伤，并由此导致神经退行性疾病和行为障碍症状等。
然而，与环境中的细微颗粒对肺和心脏的影响相比，人们对其对大脑的影响知之甚少，吸入的大气 PMs 是否可以通过血脑屏障从血液转移到脑室还需要进一步阐明。同时，填补这些关于空气中细颗粒物及其对大脑影响的知识空白将对脑疾病的预防和治疗具有重要意义。
2022 年 6 月 20 日，由伯明翰大学和中国科学院生态环境研究中心-环境化学与生态毒理学国家重点实验室等研究团队在 PNAS 发表了题为 Passage of exogeneous fine particles from the lung into the brain in humans and animals 的研究文章，研究人员借助超微结构显微镜和同位素标记颗粒等技术，发现在人类脑脊液（CSF）中存在各种成分的外源细颗粒物。同时，利用体外和体内模型发现，吸入受污染的空气可能导致有毒颗粒通过血液从肺部运输到大脑，这可能导致脑部疾病和神经损伤，为空气污染对中枢神经系统的危害提供了进一步的证据。
图片来源：PNAS
主要研究内容
人脑脊液和血液中外源性细颗粒的鉴定
为了确定外源性细颗粒物是否会在人脑中积聚，研究人员收集了患有脑病但此前未接受任何脑部手术患者的脑脊液（CSF）和血液标本，并对其进行了特征分析。他们通过高分辨率透射电镜（HR-TEM）、高角环形暗场扫描透射（HAADF-STEM）和能量弥散 X 射线荧光光谱分析技术（EDXS），发现了来自 25 例患者的 25 份不同脑脊液标本中的 8 份（占评估标本总数的 32%）存在外源细颗粒。
总的来说，8 个 CSF 样品中确定的外源细颗粒成分不同，但有些含有大气环境中常见的元素成分，包括钙（Ca），硅（Si）和铁（Fe）。此外，详细的特征解析，包括元素组成、结构和晶格等，揭示了在人体组织或脑脊液中存在马来酸盐微粒，这在以前是没有被报道过的。
更加有趣的是，被发现含有马来酸盐脑脊液的患者是中国传统民间手工艺人，每天处理不同类型的油漆。因此，职业更可能是引起这种现象的因素。这些结果共同表明，各种外源性细颗粒可进入人脑，并可作为完整、凝聚的颗粒排出到脑脊液。
图片来源：PNAS
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吸入性细颗粒物侵入动物大脑的实验验证
为了证明环境细颗粒物进入大脑的可能性，他们进行了模拟吸入路径的动物实验，即采用气管内直接给药的方式向小鼠输入外源性颗粒。为了更好地模拟如上所述在人类大脑中发现的外源性颗粒，研究人员使用了在大气环境中常见的细颗粒物。
结果发现，在外源性颗粒输入 24 小时后，与未经处理的对照组相比，实验组肺泡中可以看到标记的颗粒聚集物，同时也观察到显著的肺泡损伤和炎症，并伴有炎症细胞浸润。此外，从肺泡到隔膜的毛细血管也观察到了明显易位。因此，这部分结果证实外源性颗粒的确可以通过空气-血液屏障传播，提示颗粒易位进入血液循环，并到达较远的身体部位。
接下来，研究人员检测了血液中的颗粒是否与传输到大脑的颗粒相对应。与未处理的对照组大脑相比，实验组动物大脑中的确发现了外源性颗粒的聚集物。此外，他们还观察到相当多的外源性颗粒聚集在小鼠大脑中的血脑屏障附近。这些研究结果支持了外源性颗粒侵入大脑的过程，即从肺经血液进入大脑，最终导致对大脑的潜在长期有害影响。
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外源性颗粒在大脑和其他器官的粒子动力学
确定了外源性颗粒在脑内和其他主要器官的存在之后，他们接下来对这些颗粒的动力学进行了研究，以了解外源性颗粒的长期毒性及其在器官间的位置改变和滞留时间。他们利用同位素标记方法，将炭黑粒子作为现实空气中 PM 的理想替代物，研究了炭黑粒子的滞留动力学。
结果表明，外源颗粒的滞留在所有器官中均随时间呈指数下降趋势。然而，大脑中外源性颗粒的清除似乎比其他器官的清除更慢、更困难。为了进一步描述外源颗粒的动力学，他们采用单相衰变模型分析了实验数据，结果同样发现，与其他器官（如脾、肝和肾）相比，大脑的清除速度要慢得多。
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结语
综上所述，该研究发现，吸入的颗粒物可以在穿过气血屏障后进入血液，最终到达大脑，并在此过程中导致血脑屏障和周围组织受损。一旦进入大脑，这些颗粒就很难清除，而且比在其他器官中停留的时间更长，这意味着外源性颗粒对脑组织和周围细胞具有更持久的毒性作用。
这一发现为证明微粒污染对中枢神经系统的危害提供了新的证据，但研究人员建议，需要对吸入的环境微粒进入大脑的机制进行更多的研究。
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来自伯明翰大学的合作者 Iseult Lynch 教授评论说：「之前，我们对空气中的细微颗粒对中枢神经系统的有害影响方面知之甚少，而这项工作为吸入颗粒与中枢神经系统之间的联系提供了证据，并为这些外源性颗粒如何在体内移动提供了新的线索。数据表明，外源性颗粒通过血液从肺部到达大脑，而不是直接通过鼻子，这增加了空气污染对大脑的有害影响之间关系的新证据。」
