「神药」二甲双胍真的能抗乳腺癌吗？JAMA 最新临床研究发现了不一样的结果……

2 型糖尿病是全球最常见的慢性疾病之一，而乳腺癌是女性最常见的肿瘤。科学证据将糖尿病与不同癌症的更高发病率，加速进展和更高的侵略性联系起来。

二甲双胍作为治疗 2 型糖尿病的「基石」，历经半个世纪的临床使用，其安全有效性已经得到广泛验证。近年来的基础及临床研究发现，除了是使用范围最广的口服降糖药外，二甲双胍还有减肥、保护心血管、改善肠道菌群、治脱发、抗炎、抗衰老和抗肿瘤等效应。目前对二甲双胍「老药新用」抗肿瘤方面的研究，已得到越来越多的关注。

先前的观察性和临床前研究表明，二甲双胍可以降低包括乳腺癌在内的一些癌症的发展风险并提高生存率。从理论上讲，该药物可以通过改善患者的新陈代谢，特别是胰岛素水平，从而降低癌细胞的生长速度，或者可能直接影响癌细胞。

二甲双胍曾经在治疗乳腺癌方面被寄予巨大的希望，但最新一项随机双盲试验中，通过招募每天服用两次安慰剂或二甲双胍的无糖尿病乳腺癌患者，研究人员发现，在标准乳腺癌治疗中加入二甲双胍并没有改善两种最常见类型乳腺癌的治疗结果，但对 HER2 阳性乳腺癌存在治疗益处。该研究结果以 Effect of Metformin vs Placebo on Invasive Disease Free Survival in Patients With Breast Cancer 为题，于 2022 年 5 月 24 日发表在 JAMA 上。

图 1 研究成果（图源：JAMA）

这项具有里程碑意义的临床试验由美国西奈医疗中心的 Pamela Goodwin 博士领导，追踪了来自加拿大、美国、瑞士和英国的 3600 多名乳腺癌患者，是迄今为止同类试验中规模最大的研究。

研究人员对 ER/PgR+ 和 ER/PgR-（不考虑 HER2 状态）乳腺癌患者进行分析发现，在标准治疗的基础上加用二甲双胍，患者的无侵袭性疾病生存期（IDFS）、总生存期（OS）或其他结局均无改善（图 2）。

图 2 二甲双胍与安慰剂对无侵袭性疾病生存期和总生存期的影响

虽然研究发现二甲双胍在治疗最常见的乳腺癌方面无效，但该试验发现了一个潜在的重要结果，可用于治疗一种不太常见但侵袭性较强的乳腺癌，即 HER2 阳性乳腺癌。对于这种亚型乳腺癌，研究人员发现，使用二甲双胍 5 年可能会降低死亡率（图 3），而 HER2 阳性癌症约占所有乳腺癌的 20%。

图 3 二甲双胍与安慰剂对 HER2 阳性乳腺癌患者无侵袭性疾病生存期和总生存期影响的探索性分析

总之，二甲双胍对大多数常见的乳腺癌没有益处，但在 HER2 阳性乳腺癌的病例中，研究结果表明它可能是有益的。潜在的下一步将是在随机临床试验中测试二甲双胍在 HER2 阳性乳腺癌患者中的影响。在二甲双胍被用作乳腺癌治疗之前，这些结果需要在未来的研究中得到重复，来证明它可以为 HER2 阳性乳腺癌提供一个额外的治疗选择。

拓展阅读：

此前，已有不少研究探索了二甲双胍对 2 型糖尿病患者乳腺癌治疗的影响。2021 年 3 月，发表在 Annals of Oncology 杂志上的一篇研究表明，2 型糖尿病女性服用二甲双胍可有助于降低 ER 阳性乳腺癌的发生风险。

该研究对 44541 名没有患过乳腺癌的妇女（这些患者的姐妹或同父异母的姐妹被诊断为乳腺癌）进行了约 8 年的随访，最终有 2678 名参与者被确诊为乳腺癌，3227 名 2 型糖尿病和 2389 名新发 2 型糖尿病。

研究结果表明，与未患 2 型糖尿病的患者相比，服用二甲双胍的 2 型糖尿病女性患 ER+ 乳腺癌风险降低 14%, 长期服用二甲双胍（≥ 10 年）ER+ 乳腺癌风险降低 38%。然而，ER- 乳腺癌风险增加 25%，三阴性乳腺癌风险则增加 74%。

在中国乳腺浸润癌伴 2 型糖尿病患者中，研究者们也进行了二甲双胍与其生存结局影响的研究，研究结果发表在 2021 年 5 月 11 日的 Nature 子刊 Scientific Reports 上。

该研究对 2010 年 1 月~2013 年 12 月河北省肿瘤医院 3757 例原发乳腺癌手术患者进行回顾分析，最终纳入 3553 例患者，根据药物治疗将其分为非糖尿病组 3139 例、糖尿病二甲双胍组 312 例、糖尿病胰岛素组 79 例、糖尿病饮食锻炼组 23 例。

对无病生存和总体生存随访数据进行生存曲线分析和对数秩检验。研究结果显示，非糖尿病组、二甲双胍组、胰岛素组的生存率有显著差异，其中，5 年无病生存率分别为 85.8%、96.1%、73.0%，5 年总体生存率分别为 87.3%，97.1%、73.3%。

该研究结果表明，二甲双胍对中国乳腺浸润癌伴 2 型糖尿病患者的生存结局可能具有良好影响，需要进一步开展多中心大样本前瞻研究进行验证。

数十年来，科学家们一直在不断摸索二甲双胍和乳腺癌的关系，其效果在不同乳腺癌亚型间存在差异，其临床效果仍需更多的试验加以证实，背后的作用机制也等待进一步的探索。