为什么有的动物更长寿？研究了 16 个物种，科学家发现寿命长短与体细胞突变率有关……

人类可以活到 80 岁左右，但长颈鹿的寿命大约在 24 岁，而小鼠的寿命大约为 2～3 年。为什么不同的动物会有如此不同的寿命？这个问题一直困扰着科学家们。

另一个长期存在的问题是佩托悖论，由于癌症是从单细胞发展而来的，因此具有较大体型（体细胞数量更多）的物种理论上应该具有更高的癌症风险。然而，动物之间的癌症发病率与体型无关，具有大体型的动物物种被认为已经进化出预防癌症的优越机制，其中是否是通过减少其组织中遗传变化积累这一机制尚未得到检验。

近日，来自威康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的研究人员在 Nature 上发表了一篇题为 Somatic mutation rates scale with lifespan across mammals 的研究，为解决这一问题提供了新的线索。

该研究分析了从老鼠到长颈鹿的 16 种哺乳动物的基因组，证实了一个物种的寿命越长，突变发生的速度就越慢。尽管寿命和体型大小存在巨大差异，但不同的动物物种以相似数量的体细胞突变结束了它们的自然生命。这也为长期以来体细胞突变在衰老中发挥作用的理论提供了支持。

图 1 研究成果（图源：Nature）

遗传变化，称为体细胞突变，发生在生物体整个生命周期的所有细胞中。这是一个自然过程，人类细胞每年会发生大约 20 到 50 个突变。这些突变中的大多数都是无害的，但其中一些突变会损害细胞的正常功能或驱动癌症的发展。

为了研究不同哺乳动物的体细胞突变，研究人员们从 16 个物种的 48 个个体的结肠隐窝组织中获取上皮细胞进行单细胞测序分析，以测量单个肠道干细胞的突变率。这些物种的寿命和体型各不相同，包括了人、黑白疣猴、猫、牛、狗、雪貂、长颈鹿、海豚、马、狮子、小鼠、大鼠、兔子、环尾狐猴、老虎，还有长寿、高度抗癌的裸鼹鼠。

之所以选择结肠隐窝，是因为单个隐窝从单个干细胞克隆而来，并显示随着年龄的增长，突变呈线性累积，这使得通过对单个隐窝进行基因组测序来估计体细胞突变率成为可能。同时，在大多数人类隐窝中，大多数体细胞突变是由其他组织常见的内源性突变引起的，而不是由环境突变引起的。

图 2 哺乳动物结直肠隐窝的体细胞突变（图源：Nature）

体细胞突变可由多种突变过程引起，涉及不同形式的 DNA 损伤和修复。DNA 损伤和错误修复会导致不同的突变频谱，这可以从突变数据中推断出来。

通过分析不同物种的突变谱，研究发现在不同物种之间突变谱显示出明显的相似之处。如在人类结肠中观察到，CpG 位点上的胞嘧啶-胸腺嘧啶（C to T）替代占主导地位，其在各个物种的突变谱中都占有很大比例。

根据突变谱的构成，本研究主要研究了 3 种类型的突变特征：

（1）SBS1：5-甲基胞嘧啶自发脱氨基导致的突变；

（2）SBSB：内源性 DNA 损伤和修复过程中导致的突变；

（3）SBSC：DNA 氧化损伤导致的 C to A 替换。

研究发现，不同的突变随年龄的变化不同，年龄和 SBS1 类型的突变更相关。

图 3 各哺乳动物结肠的突变类型（图源：Nature）

虽然各个物种间的突变过程类似，但不同物种突变率却存在很大差别。比如，在人类体细胞中，突变率为每年发生 47 次碱基替换突变，而在小鼠中，这一突变数字高达每年 796 次。

通过研究体细胞突变率、寿命和其他生活史特征之间的关系，发现体细胞突变率与物种寿命成反比关系。寿命越长的动物，突变率越低；相反，寿命较短的动物，突变率越高。更有意思的是，不同的动物物种以相似的体细胞突变总数结束了它们的自然生命。

这项研究的第一作者 Alex Cagan 博士说：「在老鼠和老虎这样的不同动物身上发现相似的基因变化模式令人惊讶。但这项研究最令人兴奋的是，发现寿命与体细胞突变率成反比，这表明体细胞突变可能在衰老过程中发挥作用。」

图 4 体细胞突变率和物种寿命的关系（图源：Nature）

研究也对体细胞突变率与体型大小的相关性进行了分析，发现体细胞突变率和体型并没有显著的相关关系。其中最明显的例子是长颈鹿和裸鼹鼠，二者的体型差异十分巨大，但突变率相似，寿命也差别不大。身高达到 18 英尺高的长颈鹿被发现有大约 99 次/年的突变率和大约 24 岁的寿命。另外，只有 5 英寸的裸鼹鼠具有非常相似的突变率，为 93 次/年，寿命约为 25 岁。

图 5 体细胞突变率和体型的关系（图源：Nature）

自 20 世纪 50 年代以来，人们就推测体细胞突变会导致衰老，但当时研究体细胞突变仍然很困难。随着 DNA 测序技术的最新进展，现在终于得以研究体细胞突变在衰老和多种疾病中的作用。

该研究的主要作者 Adrian Baez-Ortega 博士说：「尽管调节体细胞突变率就可以实现控制癌症发病率，但进化实际上并没有选择这么做。很有可能每当一个物种进化出比其祖先更大的体型（例如长颈鹿、大象和鲸鱼）时，进化会有不同的解决方案。我们需要更详细地研究这些物种才能找到答案。」