Dev Cell 封面文章：林鑫华团队揭示染色质重塑因子 Znhit1 在减数分裂启动中的核心作用

在有性生殖过程中，配子发生是指生殖细胞发育形成单倍体配子的过程，涉及一系列细胞命运转换。生殖细胞发育的一个核心特征是减数分裂（meiosis）：生殖细胞经历一轮 DNA 复制，两轮细胞分裂，形成遗传物质减半的单倍体配子。在减数分裂过程中，同源染色体之间发生配对和联会，遗传物质发生交换，因此减数分裂是遗传稳定性和遗传多样性的基础。

生殖细胞进入减数分裂是一个关键的细胞命运转换事件，称为减数分裂启动（meiotic initiation），受到精准和严格的调控。在哺乳动物配子发生过程中，生殖细胞在维甲酸（retinoic acid, RA）信号的刺激下，表达生殖系特异的转录因子 Stra8，上调减数分裂基因表达，启动减数分裂进程。表观遗传机制（包括染色质重塑、组蛋白修饰等）在基因表达和细胞谱系发育中具有重要作用，因此，探究调控减数分裂启动的表观遗传因子，阐释表观遗传过程调控生殖细胞命运决定的作用方式，是发育生物学和生殖生物学领域重要的科学问题。

针对此关键问题，2022 年 4 月 11 日，复旦大学生命科学学院、遗传工程国家重点实验室、粤港澳大湾区精准医学研究院 (广州) 林鑫华团队在 Developmental Cell 上发表了题为 Znhit1 controls meiotic initiation in male germ cells by coordinating with Stra8 to activate meiotic gene expression 的研究论文，并入选当期封面文章 ^[1]。该研究报道了染色质重塑因子 Znhit1 在减数分裂启动中的重要作用，揭示了特定染色质结构参与细胞命运决定的新机制。核小体组分变化（如组蛋白变异体掺入）引起的染色质重塑，是表观遗传调控基因时序表达的重要形式。值得注意的是，林鑫华团队构建了染色质重塑因子 Znhit1 的条件敲除小鼠，前期一系列工作相继证实 Znhit1 调控肠道干细胞和造血干细胞的命运决定，维持组织稳态，基于此提出了染色质重塑整合细胞信号调控谱系发育的新模型 ^[2-4]。

图 1：本研究被选做 Developmental Cell 封面论文

在该项工作中，研究者在小鼠胚胎期精子发生过程中敲除 Znhit1，导致雄性生殖细胞发育停滞在精原细胞阶段，减数分裂无法启动，进而精母细胞无法形成，最终导致小鼠形成无精症。Znhit1 的缺失并不会影响精原干细胞的维持和分化。有趣的是，研究者发现，Znhit1 缺失不会影响减数分裂启动核心启动因子 Stra8 的表达，但是 Stra8 的靶基因（Meioc, Ythdc2, Sycp3 等）表达却发生了显著下调。

进一步研究表明，Znhit1 介导组蛋白变异体 H2A.Z 在减数分裂基因启动子区域的结合，协同转录因子 Stra8 发挥转录调控功能，共同激活包括 Meiosin 在内的减数分裂基因表达。组蛋白变异体 H2A.Z 主要富集在基因的启动子和增强子区域，H2A.Z 的动态整合在染色质结构中发挥重要作用，并且有助于建立精细的基因表达调控模式。之前的研究发现，H2A.Z 可以直接影响 RNA 聚合酶 II 的功能调控基因表达。在这项工作中，为了进一步阐明 Znhit1/H2A.Z 在转录调控中的作用方式，研究者利用 KAS-seq 技术测定了基因组水平的转录泡（transcription bubble）的变化 ^[5]，结果表明 H2A.Z 整合失败导致减数分裂基因启动子区域的转录泡无法正常形成。

图 2：Znhit1 调控减数分裂的启动。(A) 利用 Plzf 和 Stra8 染色，观察 Znhit1 敲除对减数分裂启动的影响。(B) Znhit1 敲除组与对照组转录组测序的结果，发现减数分裂启动关键基因 Meiosin 表达在 Znhit1 敲除后显著下调。(C) 组蛋白变异体 H2A.Z 和减数分裂转录因子 Stra8 共同结合于 Meiosin 基因的启动子区域。(D) Znhit1/H2A.Z 协同 Stra8 激活减数分裂基因表达。

本研究揭示了染色质重塑因子 Znhit1 调控减数分裂启动的分子机制：Znhit1 调控组蛋白变异体 H2A.Z 整合，上调 Meiosin 基因表达，接下来，H2A.Z 协同 Stra8-Meiosin 共同激活减数分裂基因表达。本研究阐明了染色质重塑调控减数分裂启动的新功能，同时提出了特定的染色质结构协同组织特异性转录因子共同调控细胞命运决定的新模型。

图 3：Znhit1 调控减数分裂启动的分子模型