Sci Signal 封面文章：赵振东 / 王健伟等揭示转录因子 ID2 抑制抗病毒天然免疫机制

丁香学术2022-10-20

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天然免疫是机体抗病毒感染的第一道防线。机体为清除侵入的病毒必须启动有效的天然免疫应答，为避免过度天然免疫反应导致免疫病理损伤和清除入侵的病毒后快速恢复细胞内环境稳态，宿主细胞进化出多样的机制以调控天然免疫应答的强度。

2022 年 1 月 4 日，中国医学科学院病原生物学研究所赵振东课题组和王健伟课题组在 Science Signaling 期刊发表题为：ID2 inhibits innate antiviral immunity by blocking TBK1- and IKKε-induced activation of IRF3 的研究论文，并被选为当期期刊封面。

宿主细胞通过模式识别受体（PRR）识别病原体核酸、蛋白等分子模式（PMP），激活下游信号通路，通过分子级联反应诱导 I 型干扰素（IFN-I）和 III 型干扰素（IFN-III）的产生，发挥抗病毒作用。其中，TBK1/IKKε-IRF3 信号转导在病毒诱导的天然免疫应答中发挥至关重要的作用。

ID2 是一种转录调节分子，属于 ID 蛋白家族成员，主要发挥基因的转录调控作用。ID2 在多种细胞，尤其是免疫细胞的发育和分化中起着至关重要的作用。有研究报道，ID2 敲除小鼠的 pDC 产生的 IFN-I 水平升高，但是 ID2 调控天然免疫的机制并不清楚。该研究阐明 ID2 通过 TBK1/IKKε-IRF3 信号通路负向调控病毒诱导的 IFN-I 的产生。

作者首先发现 ID2 可抑制 IRF3 的活化和 IFN-I 的产生，但不抑制 IRF3 上游分子 TBK1 和 IKKε 的磷酸化和激酶活性，提示 ID2 可能作用于 TBK1/IKKε-IRF3 的信号转导环节。

进一步研究发现，ID2 可与 TBK1 和 IKKε 相互作用并阻断 TBK1/IKKε 与 IRF3 之间的相互作用。通过缺失突变和氨基酸点突变，作者明确 ID2 与 TBK1 和 IKKε 上的 large conversed surface 相互作用，large conversed surface 是一段高度保守序列，在 TBK1 和 IKKε 上同源性非常高，这也解释 ID2 能同时与 TBK1 和 IKKε 相互作用。

以往一般认为 ID2 只在细胞核中发挥转录调控作用，而本研究发现 ID2 也可在细胞浆中而发挥信号转导调控作用。有趣的是，作者发现病毒感染和 IFN-β 处理可导致 ID2 从细胞核到细胞浆的转位，敲低 IFN-I/IFN-III 受体（IFNAR2 和 IFNLR1）可抑制病毒诱导的 ID2 出核。因为 ID2 对天然免疫应答的负向调节作用发生于细胞浆中，ID2 的出核形成一条负反馈回路。

ID2 基因敲除可增强天然免疫应答，并在体外抑制多种病毒（VSV、HSV-1、SARS-CoV-2）的复制。因为 ID2 基因敲除小鼠致死率较高且有多种生理缺陷，作者构建了髓系特异性 ID2 基因敲除小鼠模型。VSV 和 HSV-1 感染后，髓系特异性 ID2 基因敲除小鼠外周血 IFN-α 水平升高，并且比野生型小鼠对病毒感染更具抵抗力。

该研究不仅阐明 ID2 是 TBK1/IKKε-IRF3 信号通路的负向调节分子，而且为天然免疫与细胞发育和分化之间的相互作用引入了一种新的机制，为发现潜在的抗病毒治疗药物靶标提供新的理论基础。