Mol Cell：南京医科大学钱旭团队揭示延胡索酸促进肿瘤恶化新机制
2022 年 2 月 24 日，南京医科大学公共卫生学院钱旭课题组和南京大学附属鼓楼医院郭宏骞、赵晓智课题组合作，在 Molecular Cell 上发表题为 Fumarate inhibits PTEN to promote tumorigenesis and therapeutic resistance of type 2 papillary renal cell carcinoma 的研究长文。该项工作揭示了在 FH 活性缺失的 2 型乳头状肾癌（PRCC2）肿瘤细胞中，累积的 Fumarate 通过半胱氨酸琥珀酸化修饰 PTEN，抑制 PTEN 生物学活性，进一步促进肿瘤恶性进程。
延胡索酸（Fumarate）是三羧酸循环的重要中间代谢产物，能够通过延胡索酸水合酶（Fumarate Hydratase, FH）生成苹果酸，有研究表明 FH 在多种肿瘤中常发生突变，而 FH 的失活突变直接导致肿瘤细胞内 Fumarate 累积，促进肿瘤的发生发展。已有报道表明 Fumarate 做为 α-酮戊二酸（α-KG）的类似物，能够介导表观遗传重编程，其通过竞争性抑制 α-KG 依赖的组蛋白去甲基化酶抑制 DNA 损伤修复，诱导肿瘤细胞的上皮-间质转化。已知 PRCC2 患者常发生 FH 突变，但 Fumarate 促进 PRCC2 发生发展的分子机制尚不完全清楚，有待于我们进一步研究。
研究人员首先发现 100 余例 PRCC2 患者中有 47% 的患者存在不同程度的 FH 失活突变，随后通过蛋白质磷酸化芯片等实验发现 FH 突变以及 Fumarate 累积均能够显著激活 PI3K/AKT 信号通路，并且在 FH 缺失的样本中，AKT 激活水平与琥珀酸化水平呈正相关。已知 PTEN 能够通过抑制 PI3K/AKT 信号通路发挥抑癌功能，然而研究人员发现，在 FH 突变或延胡索酸积累的细胞中 AKT 的激活水平不再受 PTEN 负调控，由此提示 Fumarate 通过抑制 PTEN 的生物学功能激活 PI3K/AKT 信号通路。
PTEN 的功能受多种翻译后修饰调节，研究人员通过质谱分析发现，Fumarate 能够与 PTEN C211 位点半胱氨酸残基上的巯基发生 Michael 加成反应，形成半胱氨酸琥珀酸化修饰。通过结构分析表明 C211 位于负责 PTEN 与细胞膜结合的 CBR3 结构域附近，该修饰能够增加该区域负电性，从而减弱 PTEN 与细胞膜的结合，消除 PTEN 对 PI3K/AKT 信号通路的抑制作用。随后，研究人员通过动物实验证明过表达 FH 野生型和表达 PTEN C211S 突变体均能够显著抑制肿瘤生长，联合使用 AKT 抑制剂能够显著增加 PRCC2 对于 TKI 的敏感性。在临床上，研究者发现 PTEN C211 琥珀酸化修饰与 AKT 激活水平呈正相关并且与 PRCC2 的不良预后相关。
图片来源：Molecular Cell
该项研究拓展了癌性代谢物延胡索酸促进肿瘤发生发展的分子机制，同时将延胡索酸与经典抑癌基因 PTEN 联系起来，首次发现 PTEN 存在半胱氨酸琥珀酸化修饰并且在 PRCC2 肿瘤发生发展中发挥至关重要的作用，从而为开发新型 PRCC2 治疗手段提供指导方向。
南京医科大学公共卫生学院钱旭教授、南京大学附属鼓楼医院郭宏骞教授和赵晓智副教授为该项工作的共同通讯作者。博士后葛新，博士生李梦蝶为该项工作的共同第一作者。
南京医科大学钱旭课题组围绕肿瘤代谢开展了系列研究，成果以第一或通讯作者发表在 Cancer Discov、Nat Cell Biol、Mol Cell（5 篇）等杂志。
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