健康的减肥药真的要来了？降体重、消炎症，还能改善代谢健康，或成为减肥者福音！

导读

随着生活水平的提高，肥胖在人群中已越来越普遍，已成为威胁人类健康的全球性公共卫生问题。肥胖，是一种能量平衡失调的状态，与多种疾病的发生发展有关，包括代谢综合征、心血管疾病、糖尿病、非酒精性脂肪性肝等。科研领域内对能量稳态的决定因素进行了数十年的研究，但超重、肥胖及其并发症的发生率仍在全球范围内持续上升。

有研究发现，当身体处于禁食状态时，负责分解精氨酸的基因异常活跃；也有课题组发现精氨酸酶 2（ARG2），作为肝细胞葡萄糖戒断诱导因子，能够发挥部分热量限制的治疗性作用。此外，精氨酸酶 1 和精氨酸酶 2 的多态性决定了添加或未添加精氨酸的饮食环境下身体的精氨酸水平。总之，这些数据提示，增加精氨酸分解代谢可以调节宿主的精氨酸状态，从而在治疗上指导能量代谢。

2022 年 1 月 18 日，来自华盛顿大学医学院等单位的研究人员在 Cell Reports Medicine 期刊发表了题为 Pegylated arginine deiminase drives arginine turnover and systemic autophagy to dictate energy metabolism 的文章，他们的研究结果表明，在肥胖的老鼠中，精氨酸分解代谢相关药物 ADI-PEG 20 (arginine catabolism via pegylated arginine deiminase) 显著提高了其胰岛素敏感性，改善了小鼠的胆固醇水平，减少了肝脏中的脂肪堆积，并降低了炎症。

因此，对于从出生起就有肥胖倾向的老鼠来说，药物治疗可以保护它们免受典型的体重增加；对于那些因高脂肪、高糖饮食而变得肥胖的老鼠来说，药物治疗可使它们的体重减轻。总之，肝细胞和全身的精氨酸分解代谢在决定外周能量和胰岛素稳态方面发挥了典型的作用，并且这种作用可以通过现有药物干预实现。

图片来源：Cell Reports Medicine

主要研究内容

异位表达的精氨酸酶可诱导生热和胰岛素敏感性

前期的研究发现，禁食能够诱导肝细胞精氨酸酶 2（Arg2）的表达，在遗传和饮食诱导的肥胖动物中，在无热量限制的情况下，Arg2 的上调足以诱导外周产热和胰岛素增敏。这表明，精氨酸分解代谢本身或 ARG2 可以介导这些效应。

为了进一步验证 ARG2 的调控作用，他们在肝细胞中高表达了 ARG2，即异位表达的精氨酸脱氨酶（arcA）。对小鼠进行代谢分析的结果表明，肝细胞定向表达精氨酸脱氨酶适度但显著地增加了脂肪质量百分比，瘦体重百分比降低，此外还能够增强热量消耗。进一步的分析发现，arcA 还降低了小鼠的空腹血糖，改善了葡萄糖和胰岛素耐受。

图片来源：Cell Reports Medicine

肝脏代谢分析显示，肝细胞裂解标志物血清谷丙转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST），在 arcA 表达的小鼠中较低，而肝细胞合成功能没有受到显著影响。arcA 的表达对肝脏具有保护作用：肝脏脂肪化面积百分比减少，肝内总胆固醇（TG）、甘油三酯（TC）和非脂化脂肪酸（NEFA）也出现减少，但肝脏重量没有显著变化。靶向肝脏代谢组学结果显示出显著降低的肝内鸟氨酸、瓜氨酸、天冬酰胺和丙氨酸；肝脏转录组分析显示，与对照相比，arcA 表达后的基因表达谱出现了明显分离。

图片来源：Cell Reports Medicine

通路分析显示，ARG2 过表达后，在多种代谢过程中均出现显著上调，包括有机酸和脂肪酸代谢、花生四烯酸代谢、脂肪酸氧化等。同时，他们还观察到促炎途径的抑制，包括粘附、运动、细胞迁移、免疫调节和免疫效应反应等。

这些发现反映了 ARG2 过表达后的肝脏出现了能量消耗增加和抗炎表型。此外，这些肝脏代谢和炎症的改善与诱导产生的 LC3B-II 和 FGF21 蛋白在肝脏和血清中的积累有关，后两者为肝细胞禁食和应激反应的生物标志物。

图片来源：Cell Reports Medicine

药物介导的精氨酸分解代谢可诱导糖尿病小鼠产热和胰岛素耐受

上述的实验证明，肝细胞特异性 arcA 表达可显著改善遗传性糖尿病小鼠的胰岛素抵抗、糖耐受性和血脂异常。ADI-PEG-20 是一种稳定的聚乙二醇化精氨酸脱氨酶偶联物，已被用于治疗各种癌症，包括肝细胞癌。实验数据表明，与肝细胞 arcA 相比，ADI-PEG-20 显著降低了小鼠的体重和脂肪质量百分比，还额外增加了瘦体重的百分比。

图片来源：Cell Reports Medicine

为了更加详尽地解析 ADI-PEG 20 的作用机制，他们使用饮食肥胖小鼠模型探讨了 ADI-PEG 20 和肝脏 FGF21 分泌及其相互作用。结果发现，在 WT 和 FGF21 KO 小鼠中，ADI-PEG 20 逆转了肥胖诱导的体重增加；然而，有趣的是，ADI-PEG 20 适度地提高了 WT 小鼠的胰岛素耐受性，而这种改善在 FGF21 KO 小鼠中却不存在。

此外，ADI-PEG 20 降低了空腹血清 TG、TC 和 NEFA，但在 FGF21 缺陷小鼠中，却没有这种效应。总之，这些数据表明肝细胞 FGF21 是介导 ADI-PEG 20 发挥产热、胰岛素增敏和抗血脂异常作用的关键因素。

图片来源：Cell Reports Medicine

自噬系统介导的 ADI-PEG 20 代谢调控

前期的实验证明，通过 ADI-PEG 20 可诱导肝脏 LC3BII 积累，这使得研究人员推测自噬系统在其中的作用。通过自噬功能缺陷小鼠模型，他们发现 ADI-PEG 20 能够降低空腹 TG、TC、NEFA 和葡萄糖等效应均不存在于自噬功能缺陷小鼠，表明 ADI-PEG 20 依赖自噬系统介导胰岛素增敏、抗血脂异常和抗脂肪作用。

图片来源：Cell Reports Medicine

结语

综上所述，在这项研究中，他们证明精氨酸分解代谢在调控机体代谢层面的作用。高亲和力精氨酸酶能够增强宿主精氨酸分解代谢，从而激活关键的肝细胞禁食诱导信号和自噬系统，从而改善肥胖小鼠的多种代谢并发症，并表明外源药物 ADI-PEG 20 可驱动这些过程。

总之，结合体内药理学、小鼠遗传学和基于组学分析的方法，他们证实了自噬系统和 FGF21 依赖的代谢调控机制。同时，这些数据还表明，在对抗肥胖及其代谢后遗症的人类临床试验中，使用 ADI-PEG 20 疗法来驱动治疗性精氨酸分解代谢是合理且可行的。

图片来源：Cell Reports Medicine

本研究通讯作者 Brian J. DeBosch 说到：「使用 ADI-PEG 20 似乎模仿了禁食的一些代谢和治疗效果。我对这种影响的巨大效应感到惊讶。在容易增重的老鼠中，服用药物的那组老鼠的体重最终比没有服用药物的那组轻 25% 左右；在高脂肪、高糖饮食的老鼠身上，我们也看到了类似的药物减轻体重的效果。此外，我们不认为这种药物的代谢益处主要来自于体重的变化。事实上，在几项结果测量中，新陈代谢的变化要先于体重的显著变化。」

但该药物的研究目前停留在小鼠模型阶段，尚未进行临床试验。同时，药物能否安全长期服用的问题也等待解决。由于该药物是一种蛋白质，因此随着时间的推移，患者可能会对它产生免疫反应。然而，研究人员仍然认为这种治疗在几周到几个月内可能会发挥作用。

DeBosch 补充道：「许多考虑进行减肥手术的肥胖患者必须先减肥，以使手术更安全。而这类患者在手术前很难减掉体重的 10%。因此，本研究发现的治疗方法可能会成为帮助患者在手术前减肥的重要手段，以降低手术期间和术后并发症的风险。」