Sci Adv：湘雅戴茹萍团队揭示 proBDNF 信号在系统性红斑狼疮中的作用

丁香学术2022-10-27

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近日，中南大学湘雅二医院麻醉科戴茹萍教授团队在自然指数期刊、Science 子刊Science Advances（IF = 14.1）发表了题为 Upregulation of proBDNF/p75NTR signaling in antibody-secreting cells drives systemic lupus erythematosus 的原创研究，揭示了 proBDNF 在自身免疫性疾病系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus, SLE）中的重要致病以及干预靶点作用。

戴茹萍教授课题组一直致力于脑源性神经营养因子前体（Bain-derived neurotrophic factor precursor, proBDNF）的免疫功能研究。以往 proBDNF 被认为在神经系统中发挥作用，课题组前期研究开拓性地发现 proBDNF 介导多种免疫炎症性疾病发生发展，包括脓毒症相关脑病（Journal of Neuroinflammmation, 2020）、主动脉夹层疾病 (FASEB J, 2020) 和多发性硬化症 (Theranostics, 2021)。在此基础上，课题组进一步揭示了 proBDNF 信号在 SLE 中重要作用。

SLE 是累及肾脏等多器官的自身免疫性疾病，B 淋巴细胞过度增殖、活化从而产生大量的多种自身抗体是其发病至关重要的环节。课题组研究发现，proBDNF 及其高亲和力受体 p75^NTR 在 SLE 患者和狼疮小鼠的抗体分泌 B 淋巴细胞（Antibody secreting cells, ASCs）中表达明显上调。并且上调的水平与 SLE 疾病的病情和活动度密切相关，包括关节和血液系统症状、自身抗体和补体水平等。

利用团队与上海易乐生物有限公司合作自主研发的抗 proBDNF 单克隆抗体以及 B 细胞特异性 p75^NTR 敲除小鼠，研究小组进一步发现拮抗 proBDNF-p75^NTR 信号可显著抑制 ASCs 增殖和抗体分泌、缓解狼疮小鼠肾脏损伤，揭示了 proBDNF-p75^NTR信号在缓解或治疗狼疮疾病中的重要靶点作用。体外实验进一步证实了 proBDNF 信号的缺失能明显削弱 B 细胞抗体的产生，进一步揭示了 proBDNF 信号对 B 淋巴细胞抗体分泌的调控作用。

这些发现揭示了 ASCs 中 proBDNF 信号可能是 SLE 的治疗靶标。自主研发的单克隆抗体可能是治疗 SLE 新型生物制剂。课题组后续将进一步探索 proBDNF 信号的免疫调控功能及推动 proBDNF 单抗作为治疗自身免疫性疾病的转化研究。