表观遗传学中组蛋白的修饰

表观遗传是指 DNA 序列不发生变化但基因表达却发生了可遗传的改变，即基因型未发生变化而表型却发生了改变。换言之，这是一种 DNA 序列外的遗传方式。因素如 DNA 甲基化、组蛋白修饰和 miRNA 是对环境刺激因素变化的反映，这些表观遗传学因素相互作用以调节基因表达，控制细胞表型，所有这些表观遗传学因素都是维持机体内环境稳定所必需的，有助于正常生理功能的发挥。

组蛋白的翻译后修饰不仅与染色体的重塑和功能紧密相关，而且在决定细胞命运、细胞生长以及致癌作用的过程中发挥着重要的作用，如组蛋白磷酸化就在有丝分裂、细胞死亡、DNA 损伤修复、DNA 复制和重组过程中发挥着直接的作用。

组蛋白翻译后修饰多发生在组蛋白的 N-端尾部，包括甲基化、乙酰化、磷酸化、ADP-核糖基化、泛素化和小分子泛素化修饰，这些修饰有助于其他蛋白质与 DNA 的结合，从而产生协同或者拮抗作用来调控基因转录。例如，乙酰化使组蛋白尾部正电荷减少，从而削弱了与带负电荷 DNA 骨架的作用，而促进染色质呈开放状态, 甲基化激活或抑制基因功能主要依赖于修饰的位点，主要与赖氨酸残基的单甲基化、双甲基化或三甲基化有关。

组蛋白修饰最基本的作用是调控基因表达。例如组蛋白甲基化多导致基因沉默，去甲基化则相反；乙酰化一般是转录激活，去乙酰化则相反。当然，也可在此基础上产生复杂的生物学效应。例如组蛋白去乙酰化酶 HDAC 可影响免疫系统；H3K4me3、H3K9me2 能够调控记忆的形成, 而且 H3K 甲基化与 X 染色体失活、基因组印记和异染色质形成有关；H3 乙酰化通过多种机制调控以来 ATP 的染色质重塑 ，并参与炎症反应；H2A、H2B 泛素化则与 DNA 损害反应有关；而 H3S28 磷酸化与 H3K27 乙酰化可激活转录并拮抗聚梳基因 polycomb 沉默，另外磷酸化不仅是某些信号转导通路的重要中间步骤，而且常与其他类型的修饰相互作用，共同参与细胞分裂、影响细胞周期。

1.组蛋白乙酰化和去乙酰化

染色质是由 DNA 双链缠绕组蛋白和非组蛋白形成。基因表达的中心问题之一是，各种转录因子与 RNA 聚合酶是如何接近紧密包裹在染色质中 DNA 的。组蛋白乙酰化后，染色体处于开放状态而利于转录，并上调基因的表达。

乙酰化修饰是一个在细胞核或细胞质的亚细胞器内广泛存在的翻译后修饰调控机制，组蛋白乙酰化与基因活化以及 DNA 复制相关，组蛋白的去乙酰化和基因的失活相关。组蛋白乙酰化是一个动态过程，乙酰化和去乙酰化处于动态平衡状态。

乙酰化转移酶(histoneacetyltransferases，HAT)主要是在组蛋白 H3、H4 的 N 端尾上的赖氨酸加上乙酰基，去乙酰化酶(histonedeacetylase，HDAC)则相反，不同位置的修饰均需要特定的酶来完成。乙酰化酶家族可作为辅激活因子调控转录，调节细胞周期，参与 DNA 损伤修复，还可作为 DNA 结合蛋白。去乙酰化酶家族则和染色体易位、转录调控、基因沉默、细胞周期、细胞分化和增殖以及细胞凋亡相关。

现在较公认的是，具有HAT活性的蛋白质是转录激活因子，具有 HDAC 活性的蛋白质是转录抑制因子。基因转录是一个多因子参与的复杂过程，而转录调控的特异性是由一些能与特定的 DNA 序列结合的转录因子决定的。这些转录因子与 DNA 结合后，可以募集一些转录共激活因子，从而影响基本转录系统及染色质结构，最终影响转录。转录共激活因子是有重要的作用，它们可以整合不同的转录因子传来的信息，并决定转录的最终水平。

染色体的结构变化在基因的表达调控中同样起着重要的作用。染色体中的组蛋白去乙酰化可使染色体的结构更加致密，从而抑制基因的转录。组蛋白去乙酰化酶抑制剂使染色体由致密状态变为活化状态，从而使一些抑制肿瘤生长的基因激活。因此，这些抑制剂有望开发为肿瘤治疗的药物。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)在哺乳动物中可分为3类。

(1)第一类：为酵母转录调控子 RPD3 蛋白的同类物，这是第一个被鉴定出来的 HDAC。它包括 HDACl～3，可与转录因子E2F 结合，通过与 Rb 蛋白相关途径抑制转录。

(2)第二类：为酵母 HDAl 类蛋白质，包括 HDAC4～7、9、10。它们的催化区域与酵母的 HDAl 蛋白同源，特异性地与细胞分化有关。

(3)第三类：最近发现酵母中的沉默信息调节因子―2(silentinformationregulator―2，SIR―2)也是一种组蛋白去乙酰化酶，人细胞中的 SIR―2 同源物也被鉴定出来。因此，SIR―2 及其相关蛋白构成了高等真核生物的第三类组蛋白去乙酰化酶。人类有 7 种 SIR―2 同源物，分别为 SIRT―1～7。

研究表明，酵母组蛋白去乙酰化酶 HDAl 及 RPD3 突变可使组蛋白H4普遍高乙酰化。HDAC 是许多转录共抑制复合物中的活性成分。HDACl 和 HDAC2 均与介导转录抑制的 mSin3A 有关。通过与许多序列特异性的转录因子相互作用，可使HDAC―mSin3 复合物结合到特异性的启动子，抑制相关基因的表达。这些转录因子包括未结合配体的核激素受体[如维甲酸受体(RAR)及甲状腺受体(TR)]、Mad／Max 及 Mix／Max 异二聚体、MeCP2、p53 等。

2.组蛋白甲基化与去甲基化

组蛋白甲基化是指在组蛋白甲基转移酶催化下组蛋白 H3 和 H4 的 N 端赖氨酸或者精氨酸残基发生的甲基化，不同的甲基化位点产生不同的作用机理,组蛋白 H3K9 的甲基化与异染色质形成、基因沉默有关;组蛋白 H3K4 的甲基化与基因转录激活有关;组蛋白 H3K36 的甲基化与 RNAPⅡ有一定的关系。

有报道组蛋白甲基化的可逆性,并发现组蛋白去甲基酶:LSD1 和含有 Jmjc 域的组蛋白去甲基酶。这些去甲基酶可使不同程度甲基化的组蛋白 H3K4、K9、K36 去甲基化,同时与基因转录存在联系。

3.组蛋白磷酸化

组蛋白磷酸化在有丝分裂、细胞死亡、DNA 损伤修复、DNA 复制和重组过程中发挥着直接的作用。例如，组蛋白 H3N 端的磷酸化可能促进染色质在有丝分裂期间的凝集。在哺乳动物中，aurora B 是有丝分裂时 H3S10 磷酸化的激酶，但是在存在 aurora B 对 H3S10 的磷酸化是不够的。牛痘苗相关激酶 1 是哺乳动物 NHK1 的同系物，它能在体内和体外直接使组蛋白 H3T3 和 H3S10 磷酸化，而失去 VPK1 的活性，组蛋白 H3 的磷酸化也将减少。

组蛋白 H1 被细胞周期蛋白依赖的磷酸化是其翻译后主要的修饰作用。组蛋白 H1 的磷酸化能够影响 DNA 二级结构的改变和染色体凝集状态的改变。另一方面，组蛋白 H1 的磷酸化需要 DNA 的复制，并且激活 DNA 复制的蛋白激酶也促进组蛋白 H1 的磷酸化。因此，二者存在一个协同发生的机制。