表观遗传学中组蛋白的修饰
互联网
10065
表观遗传学中组蛋白的修饰
染色质是由DNA双链缠绕组蛋白和非组蛋白形成。基因表达的中心问题之一是，各种转录因子与RNA聚合酶是如何接近紧密包裹在染色质中DNA的。组蛋白乙酰化后，染色体处于开放状态而利于转录，并上调基因的表达。
组蛋白乙酰化是一个动态过程，乙酰化和去乙酰化处于动态平衡状态。催化组蛋白乙酰化的酶是组蛋白乙酰转移酶(histoneacetyltransferases，HAT)，催化组蛋白去乙酰化的酶是组蛋白去乙酰酶(histonedeacetylase，HDAC)。
现在较公认的是，具有HAT活性的蛋白质是转录激活因子，具有HDAC活性的蛋白质是转录抑制因子。基因转录是一个多因子参与的复杂过程，而转录调控的特异性是由一些能与特定的DNA序列结合的转录因子决定的。这些转录因子与DNA结合后，可以募集一些转录共激活因子，从而影响基本转录系统及染色质结构，最终影响转录。转录共激活因子是有重要的作用，它们可以整合不同的转录因子传来的信息，并决定转录的最终水平。
染色体的结构变化在基因的表达调控中同样起着重要的作用。染色体中的组蛋白去乙酰化可使染色体的结构更加致密，从而抑制基因的转录。组蛋白去乙酰化酶抑制剂使染色体由致密状态变为活化状态，从而使一些抑制肿瘤生长的基因激活。因此，这些抑制剂有望开发为肿瘤治疗的药物。
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)在哺乳动物中可分为3类。
(1)第一类：为酵母转录调控子RPD3蛋白的同类物，这是第一个被鉴定出来的HDAC。它包括HDACl～3，可与转录因子E2F结合，通过与Rb蛋白相关途径抑制转录。
(2)第二类：为酵母HDAl类蛋白质，包括HDAC4～7、9、10。它们的催化区域与酵母的HDAl蛋白同源，特异性地与细胞分化有关。
(3)第三类：最近发现酵母中的沉默信息调节因子―2(silentinformationregulator―2，SIR―2)也是一种组蛋白去乙酰化酶，人细胞中的SIR―2同源物也被鉴定出来。因此，SIR―2及其相关蛋白构成了高等真核生物的第三类组蛋白去乙酰化酶。人类有7种SIR―2同源物，分别为SIRT―1～7。
研究表明，酵母组蛋白去乙酰化酶HDAl及RPD3突变可使组蛋白H4普遍高乙酰化。HDAC是许多转录共抑制复合物中的活性成分。HDACl和HDAC2均与介导转录抑制的mSin3A有关。通过与许多序列特异性的转录因子相互作用，可使HDAC―mSin3复合物结合到特异性的启动子，抑制相关基因的表达。这些转录因子包括未结合配体的核激素受体[如维甲酸受体(RAR)及甲状腺受体(TR)]、Mad／Max及Mix／Max异二聚体、MeCP2、p53等。
