兰州大学第一医院李汛团队首次揭示胃癌演进中mRNA乙酰化修饰新机制

胃癌（GC）是全世界最常见的恶性肿瘤之一，发病率居全球恶性肿瘤第 4 位，病死率居全球恶性肿瘤第 2 位。这种癌症预后差，治疗选择也相当有限。

我国是真正的「胃癌大国」。尽管早期诊断技术、手术、放化疗以及免疫治疗技术的进步，但胃癌发病率和死亡率仍然居高不下。因此，普及胃癌早筛技术、探索胃癌演进的分子机理，为寻找新的胃癌分子靶点和治疗策略具有重要的价值。

mRNA 修饰被认为在基因表达转录后调控过程发挥重要作用。目前研究表明 mRNA 上存在着广泛的化学修饰，如 m6A、m5C、m1Am、ac4C 等。

其中， 2018 年 Arango D 等人首次报道了 mRNA 上存在 ac4C，也就是乙酰化修饰方式，功能上它可促进 mRNA 翻译上调 mRNA 稳定性。但目前在癌症领域尚未见 mRNA 乙酰化修饰的相关报道。

2021 年 5 月 3 日，兰州大学第一医院李汛教授课题组在 Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志上在线发表 NAT10 promotes gastric cancer metastasis via N4-acetylated COL5A1 研究论文。

图片来源：Springer Nature 官网

该项研究系统阐释了 NAT10 介导的 mRNA 乙酰化修饰促进胃癌细胞上皮 — 间质转化 (EMT) 和转移的机制作用，为通过靶向干预 NAT10 和 ac4C 通路抑制肿瘤演进提供新的策略。

这是国际上关于 mRNA 乙酰化修饰参与癌症进展的机制方面的首个研究成果。

图 1. 本文的科学示意图

研究中，团队成员首先发现 NAT10 在胃癌中表达广泛上调；NAT10 上调与患者预后不良及淋巴结转移密切相关。进一步的细胞及动物实验结果揭示 NAT10 蛋白可以促进胃癌细胞 EMT 及体内转移。机制研究方面，团队利用 acRIP 技术构建了 NAT10 蛋白相关的胃癌细胞 ac4C 修饰图谱，并鉴定出 NAT10 介导的 mRNA ac4C 修饰的下游调控靶标 — COL5A1。

图 2. motif 图示敲降胃癌细胞基因中出现经典的 ac4C 修饰 motif（第一行）；在敲降胃癌细胞的 NAT10 基因表达之后，没有 ac4C 相关的 motif（第二行）。

图 3. IGV 基因峰图可见，与对照组相比，敲降 NAT10 之后，没有显著的 ac4C peaks.

研究进一步证明 NAT10 蛋白可直接与 COL5A1 mRNA 相互作用，通过上调位于 COL5A1 mRNA 分子 3-UTR 区的 ac4C 位点修饰水平从而维持 COL5A1 mRNA 稳定性上调 COL5A1 表达。

兰州大学第一医院李汛教授为通讯作者，兰州大学第一临床医学院张异淦为第一作者。该研究受甘肃省重大科研项目、甘肃省科技引领项目、以及国家自然科学基金的资助。