Cell Reports：四川大学卢克锋研究员团队揭示细胞自噬调控的 N-乙酰化修饰

细胞自噬是从单细胞酵母细胞到复杂多细胞生物的所有真核生物中高度保守的细胞内降解代谢途径。自噬对细胞应对营养缺乏等多种应激条件具有至关重要的作用，与多种疾病如神经退行性疾病、衰老、肿瘤和炎症等密切相关。

细胞自噬的分子过程受到多种蛋白质翻译后修饰的调控。蛋白质赖氨酸乙酰化修饰已经被广泛发现可以动态、有效的调控自噬的活性。此外，蛋白质赖氨酸乙酰化修饰在自噬以外的其他生物学过程中也发挥重要调控作用。

不同于蛋白质赖氨酸乙酰化修饰（乙酰基团共价连接到赖氨酸侧链氨基），蛋白质 N-端乙酰化修饰是指乙酰基团共价连接到蛋白质第一个氨基酸主链氨基。已有研究对蛋白质 N-端乙酰化修饰的功能和分子机制的探索相对较为薄弱。

2021 年 11 月 16 日，四川大学卢克锋研究员团队联合四川大学生物治疗国重李绘绘副研究员团队和四川大学华西医院戴伦治教授团队在在《Cell Reports》杂志在线发表题为 Function and molecular mechanism of N-terminal acetylation in autophagy 的研究论文，该研究揭示 B 型蛋白质 N-端乙酰化修饰特异对自噬途径的上游和下游环节发挥重要调控作用。

图片来源：Cell Reports

N-端乙酰化修饰调控细胞自噬的功能和分子机制

研究人员利用经典的自噬研究模式生物酿酒酵母，对多种类型的蛋白质 N-端乙酰化修饰酶在自噬中的作用进行筛选，发现 B 型 N-乙酰化酶 Nat3 特异的参与自噬过程，而其他类型的 N-乙酰化酶则对自噬影响较小。

研究人员在筛选基础上，进一步确定了 Nat3 对自噬的调控作用，发现 Nat3 对自噬过程是至关重要的，其敲除对导致完全的自噬阻断，而且进一步发现其敲除导致自噬阻断的阶段为上游自噬体形成阶段。

Nat3 酶功能展示以及其敲除导致自噬阻断确证。（图片来源：Cell Reports）

B 型 N-乙酰化酶 Nat3 调控自噬过程

那 B 型 N-乙酰化酶 Nat3 调控自噬的具体分子机制是什么呢？研究人员通过文献筛查、自噬功能分析、质谱鉴定和修饰突变等方法，发现 Nat3 的两个修饰底物蛋白质，细胞骨架 Actin 和融合相关分子 Vps1。研究人员发现这两个分子的确可以被 Nat3 进行 N-端乙酰化修饰，而且该修饰对其参与自噬的功能是至关重要的。

总结图：Nat3 修饰 Act1 和 Vps1 并因此调控自噬。（图片来源：Cell Reports）

Nat3 通过修饰 Act1 和 Vps1 分别调控自噬过程的上游和下游阶段

因此，研究人员的发现表明：蛋白质 N-端乙酰化酶 Nat3 对自噬过程发挥重要调控作用，其分子机制是通过对 Act1 和 Vps1 的 N-端乙酰化修饰，进而分别调控自噬的上游自噬体形成阶段和下游自噬体融合阶段。研究发现丰富了蛋白质翻译后修饰对自噬活性调控的理解，并为调控自噬进而干预治疗自噬相关疾病提供潜在的分子靶点。