Nature Communications｜压力对细胞有何好处？

常言道，天将降大任于斯人也，必先苦其心志，劳其筋骨，饿其体肤，空乏其身，行拂乱其所为。适当的压力，能给个人的成长带来好处，最近的一项研究表明，细胞承受「压力」时可能也是如此……

随着全球人口老龄化，越来越多的人被诊断为阿尔茨海默症，该疾病给无数家庭带来沉重的经济和心理负担，然而目前并未有疗效良好的药物。阿尔茨海默病的病理特征是错误折叠蛋白质的堆积，淀粉样蛋白和 tau 蛋白会形成聚集体，对大脑神经细胞造成不可逆的损伤。

2022 年 5 月 6 日，剑桥大学英国痴呆症研究所 Edward Avezov 博士领导的团队在 Nature Communications 杂志发表研究论文 Stress-induced protein disaggregation in the endoplasmic reticulum catalysed by BiP。该研究揭示，当细胞被要求生产大量的蛋白质时，它们会感到「压力」，这种「压力」通过拆开聚集体使其正确地折叠，有助于防止阿尔茨海默症中常见的蛋白质缠结的堆积。

若能寻找一种方法唤醒该机制，使细胞在压力状态下促使蛋白聚集体拆解并正确地折叠，则为攻克阿尔茨海默症提供了新型利器！

图 1：来源 Nature Communications

一、「压力」下的内质网

内质网（ER）作为哺乳动物细胞中发现的一种膜结构，它负责生产大约三分之一的蛋白质，包括合成、折叠、修饰和运输细胞表面或外部所需的蛋白质，执行许多重要的功能。

本研究通过建立了一种基于细胞惰性亚稳态替代蛋白的光学方法（HT-aggr 探测系统），检测内质网处理蛋白质折叠和聚集的生理过程。

作者们最初预想是，对内质网施加压力可能会导致蛋白质错误折叠和聚集，减少其正确发挥功能的能力，从而导致聚集增加。「就像我们因繁重的工作量而感到压力一样，如果细胞被要求产生大量蛋白质，细胞也会受到『压力』，」剑桥大学英国痴呆症研究所的 Edward Avezov 博士解释说。

但令人惊讶的是，结果与其最初假设相反，HT-aggr 脉冲标记显示内质网应激诱导降低了内质网内部蛋白聚集，且内质网应激的蛋白聚集拮抗和降解作用未通过增强的自噬体/蛋白酶体降解过程实现，而是与细胞器的解聚活性相一致。

图 2: 来源 Nature Communications

内质网可谓是带给人极大惊喜，不仅承担了生产体内三分之一的蛋白的重任，还在重压之下促使蛋白质正确折叠！即对细胞施加压力，促使内质网细胞器发挥活性，并非通过降解或清除它们，而是通过拆开聚集体，使其正确地折叠！

二、「压力」触发热休克蛋白（HSP）的更高活性

对细胞施加压力，可促进聚集的蛋白质拆解并正确的折叠，那么如何唤醒这种机制呢？深入的研究发现，该机制的主要成分是一种被称为热休克蛋白（HSP）的蛋白质，当细胞暴露于高于其正常生长温度的温度时，这类热休克蛋白会驱使内质网对压力作出反应。热休克蛋白 HSP70 及其辅助系统有助于分解胞质聚集物，包括阿尔茨海默症的淀粉样蛋白，可阻止蛋白从自然折叠状态朝聚集的朊病毒样转变。

本研究通过体外模拟 BIP-HSP70 底物动力学，发现蛋白在温和的加热条件下保持着聚集状态，随着时间推移与温度的升高，热休克蛋白在 ATP 的作用下，可以催化蛋白质聚集物的溶解，促使聚集物发生解离，从大分子蛋白向小分子蛋白转变，即有助于解开实验中预先形成的蛋白质聚集物。

图 3：来源 Nature Communications

三、开启细胞「压力」的开关，帮助抵御阿尔兹海默症

本文的通讯作者 Edward Avezov 博士推测，上述研究结果有助于解释阿尔茨海默症研究领域中一个更不寻常的观察结果。

Edward Avezov 博士评论：最近有一些关于斯堪的纳维亚半岛国家（北欧国家）经常洗桑拿浴的人的研究表明，他们患阿尔茨海默症风险可能更低。一种可能的解释是，这种轻微的压力触发了热休克蛋白的更高活性，帮助纠正缠结的蛋白质，促使其阶梯进而正确折叠，恢复机体本身的正常状态。

而此项研究的完美实施离不开科学技术的发展，多国团队通力合作，实现了在激光显微镜下以纳秒（十亿分之一秒）尺度测量探针的荧光寿命，让细胞内原本不可见的聚集物变得明显，以清晰的微观镜头监测了内质网处理蛋白质折叠和聚集的生理过程。

随着全球人口老龄化，越来越多的人被诊断患有阿尔茨海默症，这使得寻找有效药物变得十分紧迫，这一研究或许为阿尔茨海默症的预防或治疗找到了新的方法——对细胞施加压力以解开聚集体，并使它们能够正确重新折叠。

阿尔茨海默症令无数家庭承受着沉重的身心负担，愿其能够被早日攻克，还病人们健康和活力！

题图来源：站酷海洛

参考文献：

Melo, E.P., Konno, T., Farace, I. et al. Stress-induced protein disaggregation in the endoplasmic reticulum catalysed by BiP. Nat Commun 13, 2501 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-30238-2