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Science | 中暑为什么会导致死亡?

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中暑是一种由热应激引起的危及生命的疾病,与循环衰竭和多器官功能障碍有关。如果全球变暖持续下去,中暑可能会成为世界范围内更突出的死亡原因,但其致病机制尚不清楚。

2022 年 5 月 5 日,中南大学吕奔团队在 Science 在线发表题为 Z-DNA binding protein 1 promotes heatstroke-induced cell death 的研究论文,该研究发现 Z-DNA 结合蛋白 1 (ZBP1),一种 Z-核酸受体,通过触发受体相互作用蛋白激酶 3 (RIPK3) 依赖性细胞死亡来介导中暑

热应激通过热休克转录因子 1 (HSF1) 增加 ZBP1 的表达,并通过独立于核酸感应作用的机制激活 ZBP1。ZBP1、RIPK3 或混合谱系激酶域样 (MLKL) 和 caspase-8 的缺失降低了热应激诱导的循环衰竭、器官损伤和致死率。因此,ZBP1 似乎具有协调宿主对热应激反应的第二个功能

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临床上,中暑的特征是极度高热、全身炎症反应、循环衰竭、出血和凝血障碍,以及热相关细胞毒性、炎症和弥散性血管内凝血 (DIC) 之间复杂相互作用导致的多器官功能障碍。这种急性危重疾病发病机制仍然很大程度上未知。

在秀丽隐杆线虫中,热应激通过钙网蛋白和蛋白酶钙蛋白酶导致普遍的坏死细胞死亡——这些蛋白质的消耗限制了热应激引起的这些线虫的致死率。在脊椎动物中,程序性细胞坏死是由混合谱系激酶域样 (MLKL) 或 gasdermin 家族蛋白(例如 gasdermin D)介导的,它们在激活时会在细胞质或细胞内膜上形成孔。

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热应激触发 RIPK3 依赖性细胞死亡(图源自 Science )

MLKL 被受体相互作用蛋白激酶 3 (RIPK3) 依赖性磷酸化激活,并发生一种程序性坏死,称为坏死性凋亡。gasdermin D (GSDMD) 的激活会引发另一种程序性坏死,称为细胞焦亡。GSDMD 的过度激活会导致细胞焦亡中的 DIC 和多器官功能障碍,这是一种由感染引起的危重疾病,在临床上类似于中暑。

该研究探索了程序性细胞死亡在中暑发病机制中的可能作用,发现 Z-DNA 结合蛋白 1 (ZBP1),一种 Z-核酸感应器,通过触发 RIPK3 诱导的中暑的病理特征激活 MLKL 依赖性坏死性凋亡,并在较小程度上激活 caspase-8 (casp8) 依赖性细胞死亡

参考消息:

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abg5251

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