男性的 Y 染色体正在丢失，或导致更早死亡！Science 揭示背后原因，并提出治疗策略

上世纪 60 年代，医生在检查人体白细胞中的染色体数目时，出乎预料地发现男性的一些白细胞会丢失部分 Y 染色体，并且随着年龄增长，Y 染色体丢失的频率越高。

男性白细胞中 Y 染色体的丢失，可能与疾病和死亡率有关，但之前尚未确定明确其中的因果关系。

2022 年 7 月 14 日，乌普萨拉大学的研究人员在 Science 杂志上发表了一项国际研究论文。研究中表明，男性白细胞中 Y 染色体的丢失会导致心脏纤维化，心脏功能受损以及心血管疾病引起的死亡。

图片来源：Science

之前的研究调查表明，男性的平均寿命比女性短五年左右。该研究的通讯作者 Kenneth Walsh 表示，该研究中揭示的男性 Y 染色体的丢失所造成的健康影响或许可以解释男女寿命的差异。

男性体内部分细胞中的 Y 染色体丢失被称为 mLOY（mosaic loss of chromosome Y, Y 染色体镶嵌丢失），这是一个很常见的现象，在至少 20% 的 60 岁男性和 40% 的 70 岁男性中被检测到。此前的研究表明，血液中含有 mLOY 的男性患与年龄相关的疾病（如癌症和阿尔茨海默病）的风险增加。本研究中证实，白细胞中存在 mLOY 的男性死于心血管疾病的风险也会增加，这正是人类最常见的死亡原因之一。

研究人员首先使用基因编辑工具构建了白细胞中 Y 染色体丢失的小鼠模型，以更好地了解血液中 Y 染色体丢失所产生的影响。对 mLOY 小鼠的检查显示，小鼠心脏瘢痕形成增加，即心脏纤维化，导致心脏功能下降，并且导致了更早的死亡。与此同时，小鼠整体炎症水平异常，并且免疫系统反应直接造成了全身纤维化过程的发生。

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随后，研究人员通过对人类的流行病学研究来验证在小鼠模型中所观察到的 Y 染色体丢失与心脏功能和死亡率的因果关系。

他们使用英国生物银行数据库（UK Biobank），对 50 万 40～70 岁人群的基因组和健康信息进行分析。在大约 11 年的随访中，研究开始时血液中存在 mLOY 的男性显示死于心力衰竭和其他类型的心血管疾病的风险增加了大约 30%。随着 Y 染色体损失的增加，死亡的风险也相应增加。这一观察结果与小鼠模型的结果一致，并表明 Y 染色体丢失会直接影响男性的心脏健康和整体寿命。

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研究后续探索了血液中的 mLOY 引起心脏疾病的机制，并进一步确定了可能的治疗方法。研究人员发现，mLOY 心脏巨噬细胞释放 TGFβ1，触发纤维化增加的已知信号通路。而当这种信号通路被阻断时，mLOY 引起的心脏病理变化就可以被逆转。

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Kenneth Walsh 指出，药物 pirfenidone 可能是一个潜在的治疗选择，它已经被 FDA 批准用于治疗特发性肺纤维化，同时还在接受心脏衰竭和慢性肾脏疾病治疗的临床测试，这两种疾病的特征都是组织瘢痕。Kenneth Walsh 相信 pirfenidone 和其他正在开发的抗纤维化药物会为 Y 染色体缺失的男性带来良好的治疗效果，但还这需要更多的研究来确定这一点。

如何通过简单的方法来确定 Y 染色体是否缺失，也是科学家们努力的方向。瑞典乌普萨拉大学的 Lars Forsberg 教授已经开发出了一种简便快捷的 PCR 检测方法，但目前还仅局限于实验室研究。如果后续对诊断 Y 染色体缺失的需求增加，可能会发展成为一种常规的诊断方法。

随着年龄的增长，我们细胞的 DNA 会不可避免地积累突变，男性的 Y 染色体丢失就是其中一种。对于吸烟者来说，这一现象可能更加严重。此前，科学家观察到，Y 染色体丢失的男性更有可能在年轻时死亡，并患有与年龄相关的疾病，如阿尔茨海默病。

这项研究被认为是第一个确凿的证据，来证明 Y 染色体的丢失直接对男性健康造成有害影响，同时也为研究年龄相关疾病和衰老过程本身提供了线索。