下丘脑调节肽

 

下丘脑促垂体区肽能神经元分泌的肽类激素，主要作用是调节腺垂体的活动，因此称为下丘脑调节肽（hypothalamus regulatory peptide,HRP）。近20多年来，从下丘脑组织提取肽类激素获得成功，并已能人工合成。1968年Guillemin实验室从30万只羊的下丘脑中成功地分离出几毫克的促甲状腺激素释放激素（TRH）,并在一年后确定其化学结构为三肽。在这一生成成果鼓舞下，Schally实验室致力于促性腺激素释放激素（GnRH）的提取工作。1971年他们从16万头猪的下丘脑中提纯出GnRH，又经过6年的研究，阐明其化学结构为十肽。此后，生长素释放抑制激素 (GHRIH)、促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)与生长素释放激素(GHRH)相继分离成功，并确定了化学结构，此外，还有四种对腺垂体催乳素和促黑激素的分泌起促进或抑制作用的激素，因尚未弄清其化学结构，所以暂称因子。

下丘脑调节肽除调节腺垂体功能外，它们几乎都具有垂体外作用，而且它们也不仅仅在下丘脑“促垂体区”产生，还可以大中枢神经系统其他部位及许多组织中找到它们踪迹，使人们更加广泛深入地研究他们的作用。

（一）促甲状腺激素释放激素

促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone,TRH）是三肽，其化学结构为：

（焦）谷-组-脯-NH ₂

　　TRH主要作用于腺垂体促进促甲状腺激素（TSH）释放，血中T ₄ 和T ₃ 随TSH浓度上升而增加。给人和动物静脉注射TRH（1mg），1-2min内血浆TSH浓度便开始增加，10-20min达高峰，TSH的含量可增加20倍。腺垂体的促甲状腺激素细胞的膜上的TRH受体，与TRH结合后，通过Ca ²⁺ 介导引起TSH释放，因此IP ₃ -DG系统可能是TRH发挥作用的重要途径。TRH除了刺激腺垂体释放TSH外，也促进催乳互的释放，但TRH是否参与催乳素分泌的生理调节，尚不能肯定。

下丘脑存在大量的TRH神经元，它们主要分布于下丘脑中间基底部，如损毁下丘脑的这个区域则引起TRH分泌减少。TRH神经元合成的TRH通过轴浆运输至轴突末梢贮存，延伸到正中隆起初级毛细血管周围的轴突末梢在适当刺激作用下，释放TRH并进入垂体门脉系统运送到腺垂体，促进TRH释放。另外，在第三脑室周围尤其是底部排列有形如杯状的脑室膜细胞（tanycyte），其形态特点与典型的脑室膜细胞有所不同，其胞体细长，一端面向脑室腔，其边界上无纤毛而有突起，另一端则延伸至正中隆起的毛细血管周围。在这些细胞内含有大量的TRH与GnRH等肽类激素。下丘脑特别是室周核释放的TRH或GnRH进入第三脑室的脑脊液中，可被脑室膜细胞摄入，再转幸福至正中隆起附近释放，然后进入垂体门脉系统。

除了下丘脑有较多的TRH外，在下丘脑以外的中枢神经部位，如大脑和脊髓，也发现有TRH存在，其作用可能与神经信息传递有关。

（二）促性腺激素释放激素

促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone,GnRH,LRH）是十肽激素，其化学结构为：

（焦）谷-组-色-丝-酪-甘-亮-精-脯-甘-NH ₂

GnRH促进性腺垂体合成与释放促性腺激素。当机体静脉注射100mgGnRH，10min后血中黄体生成素（LH）与卵泡刺激素（FSH）浓度明显增加，但以LH的增加更为显著。在体外腺垂体组织培养系统中加入GnRH，亦能引起LH与FSH分泌增加，如果先用GnRH抗血清处理后，再给予GnRH，则可减弱或消除GnRH的效应。

下丘脑释放GnRH的特脉冲式释放，因而造成血中LH与FSH浓度也呈现脉冲式波动。从恒河猴垂体门脉血管收集的血样测定GnRH含量，呈现阵发性时高时低的现象，每隔1-2h波动一次。在大鼠，GnRH每隔20-30min释放一次，如果给大鼠注射抗GnRH血清，则血中LH与FSH浓度的脉冲式波动消失，说明血中LH与FSH的脉冲式波动是由下丘脑GnRH脉冲式释放决定的。用青春期前的幼猴实验表明，破坏产生GnRH的弓状核后，连续滴注外源的GnRH并不能诱发青春期的出现，只有按照内源GnRH所表现的脉冲式频率和幅度滴注GnRH，才能使血中LH与FSH浓度呈现类似正常的脉冲式波动，从而激发青春期发育。看来，激素呈脉冲式释放对发挥其作用是十分重要的。

　　腺垂体的促性腺激素细胞的膜上有GnRH受体，GnRH与其受体结合后，可能是通过磷脂酰肌醇信息传递系统导致细胞内Ca ²⁺ 浓度增加而发挥作用的。

在人的下丘脑，GnRH主要集中在弓状核、内侧视前区与室旁核。除下丘脑外，在脑的其他区域如间脑、边缘叶，以及松果体、卵巢、睾丸、胎盘等组织中，也存在着GnRH。GnRH对性腺的直接作用则是抑制性的，特别是药理剂理的GnRH，其抑制作用更为明显，对卵巢可抑制卵泡发育和排卵，使雌激素与孕激素生成减少；对睾丸则抑制精子的生成，使睾酮的分泌减低。

（三）生长抑素与生长素释放激素

1．生长抑素（生长素释放抑制素,growth hormone release-inlease-inhibiting hormone,GHRIH,或somatostatin）是由116个氨基酸的大分子肽裂解而来的十四肽，其分了结构呈环状，在第3位和第14位半胱氨酸之间有一个二硫键，其化学结构为：

　　生长抑素是作用比较广泛的一种神经激素，它的主要作用是抑制垂体生长素（GH）的基础分泌，也抑制腺垂体对多种刺激所引起的GH分泌反应，包括运动、进餐、应激、低血糖等。另外，生长抑素还可抑制LH、FSH、TSH、PRL及 ACTH的分泌。生长抑素与腺垂体生长素细胞的膜受体结合后，通过减少细胞内cAMP和 Ca ²⁺ 而发挥作用。

　　除下丘脑外，其他部位如大脑皮层、纹状体、杏仁核、海马，以及脊髓、交感神经、胃肠、胰岛、肾、甲状腺与甲状旁腺等组织广泛存在生长抑素。在脑与胃肠又纯化出28个氨基酸组成的在GHRIH ₂₈ ，它是GHRIH ₁₄ N端向外延伸而成。生长抑素的垂体外作用比较复杂，它在神经系统可能起递质或调质的作用；生长抑素对胃肠运动与消化道激素的分泌均有一定的抑制作用；它还抑制胰岛素、胰高血糖素、肾素、甲状旁腺激素以及降钙素的分泌。

　　2．生长素释放激素（growth hormone releasing hormone,GHRHA）由于下丘脑中GHRH的含量极少，致化学提取困难。1982年有人首先从一例患胰腺癌伴发肢端肥大症患者的癌组织中提取并纯化出一种44个氨基酸的肽，它在整体和离体实验均显示有促GH分泌的生物活性。1983年，从大鼠下丘脑中提纯了GHRH ₄₃ ，这种四十三肽对人的腺垂体也有很强有促GH分泌作用。近年用DNA重组扶得到GHRH ₄₀ 和GHRH ₄₄ 的基因，这些基因已被克隆化，并非 酵母 系统中传代和表达，为提供充足与兼价的GHRH开拓了可喜的前景。

产生GHRH的神经元主要分布在下丘脑弓状核及腹内侧核，它们的轴突投射到正中隆起，终止于垂体门脉初级毛细血管旁。GHRH呈脉冲式释放，从而导致腺垂体的GH分泌也呈现脉冲式。大鼠实验证明，注射GHRH抗体后，可消除血中GH浓度的脉冲式波动。一般认为，GHRH是GH分泌的经常性调节者，而GHRIH则是在应激刺激GH分泌过多时，才显著地发挥对GH分泌的抑制作用。GHRH与GHRIH相互配合，共同调节腺垂体GH的分泌。

　　在腺垂体生长素细胞的膜上有GHRH受体，GHRH与其受体结合后，通过增加内cAMP与Ca ²⁺ 促进GH释放。

（四）促肾上腺皮质激素释放激素

促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone,CRH）为四十一肽，其主要作用是促进腺垂体合成与释放促肾上腺皮质激素（ACTH）。腺垂体中存在大分子的促阿片-黑素细胞皮质素原(pro-opiomelanocortin,POMC)，简称阿黑皮素原。在CRHA作用下经酶分解了ACTH、溶脂激素(lipotropin,β-LPH)和少量的β-内啡肽。静脉注射CRH5-20min后，血中ACTH浓度增加5-20倍。

分泌CRH的神经元主要分布在下丘脑室旁核，其轴突多投射到正中隆起。在下丘脑以外部位，如杏仁核、海马、中脑，以及松果体、胃肠、胰腺、肾上腺、胎盘等处组织中，均发现有CRH存在。下丘脑CRH以脉冲式释放，并呈现昼夜周期节律，其释放量在6-8点钟达高峰，在0点最低。这与ACTH及皮质醇的分泌节律同步。机体遇到的应激刺激，如低血溏、失血、剧痛以及精神紧张等，作用于神经系统不同部位，最后将信息汇集于下丘脑CRH神经元，然后通过CRH引起垂体-肾上腺皮质系统反应。

　　CRH与腺垂体促肾上腺皮质激素细胞的膜上CRH受体结合，通过增加细胞内cAMP与Ca ²⁺ 促进ACTH的释放。

（五）催乳素释放抑制因子与催乳素释放因子

下丘脑对腺垂体催乳素（PRL）的分泌有抑制和促进两种作用，但平时以抑制作用为主。首先在哺乳动物下丘脑提取液中，发现一种可抑制腺垂体释放PRL的物质，称为催乳素释放抑制因子（prolactin release-inhibiting factor,PIF）。随后，又在下丘脑提取液中发现还有一咱能促进腺垂体释放PRL的因子，称为催乳素释放因子（prolactin releasing factor,PRF）。将下丘脑提取液中的TRH分离出去，仍具有PRF活性，说明下丘脑提取液中PRF活性不是来自TRH。PIF与PRF的化学结构尚不清楚，由于多巴肽可直接抑制腺垂体PRL分泌，注射多巴胺可使正常人或高催乳素血症患者血中的PRL明显下降，而且在下丘脑和垂体存在的多巴胺，因此有人进出多巴胺可能就是PIF的观点。

（六）促黑素细胞激素释放因子与抑制因

促黑素细胞激素释放因子（melanophore-stimulating hormone releasing factor,MRF）(melanophore-stimulating hormone release-inhibiting factor,MIF)可能是催产素裂解出来的两种小分子肽。MRF促进MSH的释放，而MIF则抑制MSH的释放。