胰岛素

 

胰岛素是含有51个氨基酸的小分子蛋白质，分子量为6000，胰岛素分子有靠两个二硫键结合的A链（21个氨基酸）与B链（30个氨基酸），如果二硫键被打开则失去活性（图11-21）。B细胞先合成一个大分子的前胰岛素原，以后加工成八十六肽的胰岛素原，再经水解成为胰岛素与连接肽（C肽）。

图11-21 人胰岛素的化学结构

胰岛素与C肽共同释入血中，也有少量的胰岛素原进入血液，但其生物活性只有胰岛素的3%-5%，而C肽无胰岛素活性。由于C肽是在胰岛素合成过程产生的，其数量与胰岛素的分泌量有平行关系，因此测定血中C肽含量可反映B细胞的分泌功能。正常人空腹状态下血清胰岛素浓度为35-145pmol/L。胰岛素在血中的半衰期只有5min，主要在肝灭活，肌肉与肾等组织也能使胰岛素失活。

1965年，我国生化学家首先人工合成了具有高度生物活性的胰岛素，成为人类历史上第一次人工合成生命物质（蛋白质）的创举。

（一）胰岛素的生物学作用

胰岛素是促进合成代谢、调节血糖稳定的主要激素。

1．对糖代谢的调节　胰岛素促进组织、细胞对葡萄糖的摄取和利用，加速葡萄糖合成为糖原，贮存于肝和肌肉中，并抑制糖异生，促进葡萄糖转变为脂肪酸，贮存于脂肪组织，导致血糖水平下降。

　　胰岛素缺乏时，血糖浓度升高，如超过肾糖阈，尿中将出现糖，引起 糖尿病 。

2．对脂肪代谢的调节　胰岛素促进肝合成脂肪酸，然后转运到脂肪细胞贮存。在胰岛素的作用下，脂肪细胞也能合成少量的脂肪酸。胰岛素还促进葡萄糖进入脂肪细胞，除了用于合成脂肪酸外，还可转化为α-磷酸甘油，脂肪酸与α-磷酸甘油形成甘油三酯，贮存于脂肪细胞中，同时，胰岛素还抑制脂肪酶的活性，减少脂肪的分解。

胰岛素缺乏时，出现脂肪代谢紊乱，脂肪分解增强，血脂升高，加速脂肪酸在肝内氧化，生成大量酮体，由于糖氧化过程发和障碍，不能很好处理酮体，以致引起酮血症与酸中毒。

3．对蛋白质代谢的调节　胰岛素促进蛋白质合成过程，其作用可在蛋白质合成的各个环节上：①促进氨基酸通过膜的转运进入细胞；②可使细胞核的复制和转录过程加快，增加DNA和RNA的生成；③作用于核糖体，加速翻译过程，促进蛋白质合成；另外，胰岛素还可抑制蛋白质分解和肝糖异生。

由于胰岛素能增强蛋白质的合成过程，所以，它对机体的生长也有促进作用，但胰岛素单独作用时，对生长的促进作用并不很强，只有与生长素共同作用时，才能发挥明显的效应。

近年的研究表明，几乎体内所有细胞的膜上都有胰岛素受体。胰岛素受体已纯化成功，并阐明了其化学结构。胰岛素受体是由两个α亚单位和两个β亚单位构成的四聚体，α亚单位由719个氨基酸组成，完全裸露在细胞膜外，是受体结合胰岛素的主要部位。α与α亚单位、α与β亚单位之间靠二硫键结合。β亚单位由620个氨基酸残基组成，分为三个结构域：N端194个氨基酸残基伸出膜外；中间是含有23个氨基酸残基的跨膜结构域；C端伸向膜内侧为蛋白激酶结构域。胰岛素受体本身具有酪氨酸蛋白激酶活性，胰岛素与受体结合可激活该酶，使受体内的酪氨酸残基发生磷酸化，这对跨膜信息传递、调节细胞的功能起着十分重要的作用。关于胰岛素与受体结合启动的一系列反应，相当复杂，尚不十分清楚。

（二）胰岛素分泌的调节

1．血糖的作用 血糖浓度是调节胰岛素分泌的最重要因素，当血糖浓度升高时，胰岛素分泌明显增加，从而促进血糖降低。当血糖浓度下降至正常水平时，胰岛素分泌也迅速恢复到基础水平。在持续高血糖的刺激下，胰岛素的分泌可分为三个阶段：血糖升高5min内，胰岛素的分泌可增加约10倍，主要来源于B细胞贮存的激素释放，因此持续时间不长，5-10min后胰岛素的分泌便下降50%；血糖升高15min后，出现胰岛素分泌的第二次增多，在2-3h达高峰，并持续较长的时间，分泌速率也远大于第一相，这主要是激活了B细胞胰岛素合成酶系，促进了合成与释放；倘若高血糖持续一周左右，胰岛素的分泌可进一步增加，这是由于长时间的高血糖刺激B细胞增生布引起的。

2．氨基酸和脂肪酸的作用 许多氨基酸都有刺激胰岛素分泌的作用，其中以精氨酸和赖氨酸的作用最强。在血糖浓度正常时，血中氨基酸含量增加，只能对胰岛素的分泌有轻微的刺激作用，但如果在血糖升高的情况下，过量的氨基酸则可使血糖引起的胰岛素分泌加倍增多。务右脂肪酸和酮体大量增加时，也可促进胰岛素分泌。

　　3．激素的作用 影响胰岛素分泌的激素主要有：①胃肠激素，如胃泌素、促胰液素、胆囊收缩素和抑胃肽都有促胰岛素分泌的作用，但前三者是在药理剂量时才有促胰岛素分泌作用，不像是一引起生理刺激物，只有抑胃肽（GIP）或称依赖葡萄糖的促胰岛素多肽（glucose-dependent insulin-stimulating polypeptide）才可能对胰岛素的分泌起调节作用。GIP是由十二指肠和空肠粘膜分泌的，由43个氨基酸组成的直链多肽。实验证明，GIP刺激胰岛素分泌的作用具有依赖葡萄糖的特性。口服葡萄糖引起的高血糖和GIP的分泌是平行的，这种平行关系的绘双导致胰岛素的迅速而明显的分泌，超过了静脉注射葡萄糖所引起的胰岛素分泌反应，。有人给大鼠口吸取葡萄糖并注射GIP抗血清，结果使血中葡萄浓度升高，而胰岛素水平却没有明显升高，因此可以认为，在肠内吸收葡萄糖期间，GIP是小肠粘膜分泌的一种主要的肠促胰岛素因子。除了葡萄糖外，小肠吸收氨基酸、脂肪酸及盐酸等也能刺激GIP的释放。有人将胃肠激素与胰岛素分泌之间的关系称为“肠-胰岛轴”，这一调节作用具有重要的生理意义，使食物尚在肠道中时，胰岛素的分泌便已增多，为即将从小肠吸收的糖、氨基酸和脂肪酸的利用做好准备；②生长素、皮质醇、甲状腺激素以及胰高血糖素告示可通过升高血糖浓度而间接刺激胰岛素分泌，因此长期大剂量应用这些激素，有可能使B细胞衰竭而导致 糖尿病 ；③胰岛D细胞分泌的生长抑至少可通过旁分泌作用，抑制胰岛素和胰高血糖的分泌，而胰高血糖素也可直接刺激B细胞分泌胰岛素（图11-22）。

图11-22 胰岛细胞的分布及其分泌激素之间的相互影响

→表示促进 --→表示抑制 GIH：生长抑素

　　4．神经调节　胰岛受迷走神经与交感神经支配。刺激迷起神经，可通过乙酰胆碱作用于M受体，直接促进胰岛素的分泌；迷走神经还可通过刺激胃肠激素的释放，间接促进胰岛素的分泌。交感神经兴奋时，则通过去甲肾上腺素作用于α ₂ 受体，抑制胰岛素的分泌。