粘附分子与淋巴细胞的归巢

 

二、粘附分子与淋巴细胞的归巢

淋巴细胞在中枢淋巴器官发育成熟后，经血流定居在外周淋巴器官，并在全身和器官、组织以及炎症部位发挥多种生物学功能。淋巴细胞归巢（homing)是淋巴细胞迁移的一种特殊形式，包括：（1）淋巴干细胞向中枢淋巴器官的归巢（2）淋巴细胞向外周淋巴器官的归巢；（3）淋巴细胞再循环，即外周淋巴器官的淋巴细胞通过毛细血管后静脉进入淋巴循环，以利于免疫细胞接触外来抗原，然后再回到血循环；（4）淋巴细胞向炎症部位的渗出。淋巴细胞是一个不均一的群体，可以分为不同的群或亚群。淋巴细胞归巢过程的一个显著特点是不同群或亚群的淋巴细胞在上述移行过程中具有相对的选择性，即某一特定的淋巴细胞群或亚群定向归巢到相应的组织或器官。淋巴细胞归巢过程的分子基础是淋巴细胞与各组织、器官血管内皮细胞粘附分子的相互作用。一般将淋巴细胞的粘附分子称为淋巴细胞归巢受体（lymphocyte homing receptor,LHR),而将其对应的血管内皮细胞的粘附分子称为地址素（addressin)。多种粘附分子与淋巴细胞的归巢有关（表2-8），但参与不同群或亚群淋巴细胞归巢过程的粘附分子是不同的，成为淋巴细胞选择性归巢的分子基础。

（一）T细胞前体向胸腺的归巢

对于骨髓产生的T细胞前体（Pro-T cell）向胸腺归位的机理尚缺乏深入的研究。目前已知T细胞祖细胞表达CD44与L-selectin分子，它们可能与T细胞祖细胞的归巢有关。此外，胸腺血管内皮细胞表达一种被称为EA1的分子，可能起到地址素的作用参与T细胞的归巢过程。最近认为integrin中α6β1、α6β4对T细胞前体的粘附起重要作用。

（二）淋巴细胞向外周淋巴器官的归巢

淋巴细胞向外周淋巴器官的归巢主要有淋巴细胞向外周淋巴结、派伊尔小结（Peyre's Patch)及脾脏的选择性归巢等几种不同的途径。

1.淋巴细胞向外周淋巴结的归巢　L-selectin是决定淋巴细胞向外周淋巴结选择性归巢的归巢受体，其相应配体为特异性表达于外周淋巴结血管地址素（perpheral lymphonode vascular addressin,PNAd)。L-selectin分子与PNAd相结合介导了淋巴细胞与外周淋巴结血管内皮细胞最初的粘附，随后参与粘附与穿越过程的粘附分子主要有LFA-1/ICAM-1、ICAM-2及CD44/MAd分子。

2.淋巴细胞向派伊尔小结的归巢　integrinα4β7分子是淋巴细胞向派伊尔小结定向归巢的特异归巢受体，抗α4β7的抗体可特异性地阻断淋巴细胞向派伊尔小结的归巢过程，而对淋巴细胞向外周淋巴结的归巢过程无明显影响。integrin α4亚单位可与β1、β2、βρ等β亚单位结合，分别组成α4β1、α4β7和α4βρ，并表达在不同的淋巴细胞表面，可能与特定淋巴细胞群或亚群的定向归巢有关。派伊尔小结的静脉高内皮细胞专一的、高水平表达粘膜血管地址素（mucosal vascular addressin,MAd).MAd是一种分子量为60kDa的糖蛋白，其对应的淋巴细胞归巢受体是integrin　α4β7，两者的相互作用构成了特定淋巴细胞群向派伊尔小结定向归巢的基础。CD44及LFA-1分子作为淋巴细胞归巢受体与其配体MAd和ICAM-1、ICAM-2的相互作用也参与淋巴细胞向派伊尔小结的归巢过程，但它们与α4β不同，除参与淋巴细胞向派伊尔小结归巢外，还参加向其它外周淋巴器官的归巢。

表2-8　参与淋巴细胞归巢的粘附分子

表达于淋巴细胞的归巢受体
（lymphocyte homing receptor) 血管内皮细胞的相应地址素
（addressins) 粘附分子 作用 粘附分子 作用 L-selecten 淋巴细胞向外周淋巴器官的归巢 PNDd　 外周淋巴结高静脉内皮细胞的地址素 CLA 定向归巢于皮肤的记忆T细胞表面的归巢受体 E-selectin　 表达在皮肤炎症部位的血管内皮细胞 LFA-1 参与多种淋巴细胞归巢过程 ICAM-1、ICAM-2 参与多种淋巴细胞的归巢过程 VLA-4 淋巴细胞归巢受体 VCAM－1　 表达于炎症部位血管内皮细胞 CD44 参与多种淋巴细胞归巢受体 MAd　 肠道淋巴组织及粘膜固有层血 integrin 定向归位于派伊尔小结的淋巴细胞的归巢受体 MAd　 管内皮细胞的地址素 α4β7

淋巴细胞向脾脏的归巢过程也是特定淋巴细胞群的定向归巢过程，但其归巢机理与分子基础尚不清楚。

（三）淋巴细胞向非淋巴组织的归巢

正常的非淋巴组织没有或只有少量淋巴细胞，但在炎症状态下，淋巴细胞可以大量浸润。淋巴细胞向非淋巴组织的归巢可以区分为以下两种情况：（1）正常的皮肤及消化、生殖道粘膜组织中有特定表达γδ型T细胞受体（TCRγδ）的淋巴细胞群存在，它们可能直接来自中枢淋巴器官，这些淋巴细胞的归巢过程所涉及的粘附分子还不清楚。此外，正常皮肤或粘膜等组织中经常存在有少量记忆淋巴细胞，可能是少量抗原持续刺激的结果。（2）淋巴细胞向炎症状态下的非淋巴组织的归巢。在炎症组织中浸润的淋巴细胞多为记忆性T细胞，这些T细胞表达较高水平的CD45RO，此外，LFA-1、ICAM-1，α4-integrin、LFA-3，CD44等粘附分子的表达也明显高于天然（naive)T淋巴细胞。上述粘附分子相对高表达可能与记忆T细胞向炎症部位的选择性渗出有关。

淋巴细胞向非淋巴组织的归巢过程除了具有记忆T细胞的选择性外，还有组织特异性，也就是就特定的淋巴细胞群选择性的定向归巢到皮肤、粘膜或滑膜等组织。

1.淋巴细胞向皮肤炎症部位的归巢　皮肤炎症部位的血管内皮细胞表达高水平的E-selectin分子，而向皮肤炎症部位定位归巢的记忆T细胞则表达皮肤淋巴细胞相关抗原（cutaneous lymphocyte-associated antigen,CLA),E-selectin与CLA的相互作用是CLA阳性记忆T细胞向皮肤炎症部位定向归巢的分子基础。此外，VLA-4与VCAM-1，LFA-1与ICAM-1/ICAM-2的相互作用也与淋巴细胞向皮肤炎症部位的归巢过程有关（参见表2-8）。

2.淋巴细胞向肠道粘膜炎症部位的归巢　目前关于这一过种的研究资料还不多。粘膜组织中的淋巴细胞表达一种称为MLA（mucosal lymphocyte antigen）的表面抗原，由integrin分子β7链与另一条不同于α4链的多肽链组成，可能与淋巴细胞向肠道粘膜的归巢过程有关。

3.淋巴细胞向滑膜炎症部位的归巢　目前已知LFA-1/ICAN-1、VLA-4/VCAM-1及CD44/MAd都参与淋巴细胞向滑膜组织的归巢过程，但还不能解释淋巴细胞向滑膜组织归巢过程的选择性。推测可能还有未被发现的决定淋巴细胞向滑膜组织定向归巢的粘附分子。

（四）淋巴细胞归巢过程中激活粘附作用的分子

前已述及，淋巴细胞的归巢与中性粒细胞渗出的过程是相似的。同样，淋巴细胞归巢过程中最初粘附后粘附作用的激活机制也与中性粒细胞的渗出过程类似。

1.具有趋化作用的多肽　巨噬细胞炎症蛋白-1（macrophage inflammatory protein-1,MIP-1)可以膜结合的形式存在于淋巴结或炎症组织血管内皮细胞表面，通过作用于CD8+T细胞使其与血管内皮细胞粘附作用增强，这种粘附作用的增强是由T细胞VLA-4与血管内皮细胞VCAM-1分子相互作用介导的。此外，趋化因子家族的RANTES对记忆T细胞具有选择趋化作用。不同的趋化多肽对特定淋巴细胞群粘附作用的激活可能与淋巴细胞的选择性归巢有关。

2.粘附分子介导的粘附激活作用　抗CD2和抗CD3单克隆抗体作用于T淋巴细胞可使T细胞表面integrin分子构型改变而使其与配体结合的亲和力增加。此外，淋巴细胞其它表面分子在与配体结合后可能通过相同或不同的机制影响粘附分子间相互结合的亲和力。可能具有上述作用的粘附分子有CD15、CD31和VLA-4。（1）抗CD15单克隆抗体与结合于LFA-1分子的CD15结合后，通过LFA-1分子构型的改变使其与ICAM-1粘附作用增强。血管内皮细胞表达的E-selectin分子可能模拟抗CD15单克隆抗体的作用，与CD15结合后导致淋巴细胞LEA-1与其配体ICAM-1粘附作用的激活。（2）抗CD31的单克隆抗体作用于CD8+T细胞可激活VLA-4/VCAM-1介导的粘附作用，淋巴细胞CD31分子与其血管内皮细胞配体的作用可能导致相同结果。（3）VLA-4与其配体VCAM-1结合对其自身的粘附具有正反馈调节作用。由于表达CD31的细胞多为天然T细胞，VLA-4的表达局限于部分T细胞，因此CD31和VLA-4对粘附作用的激活可能与不同的淋巴细胞群的定向归巢有关。

淋巴细胞的归巢是一个多种粘附分子参与并受各种因素调节的复杂过程，对于这一过程还缺乏系统的、确切的认识。随着免疫生物学和分子免疫学研究的进展，必将推动这一重要领域的深入研究，并为某些疾病的诊断、预防和治疗提供一条崭新的途径。