抗体多样性的遗传学基础

 

机体对外界环境中种类众多抗原刺激可产生相应的特异性抗体，推算出抗体的多样性在107以上。抗体多样性主要由基因控制。

1．胚系（germ line）中众多的V、D、J基因片段 在胚系上，尚未重排的Ig基因片段数量相当多，这是生物在长期进化中形成的。表2-6例举了小鼠H链和L链重排的多样性以及H链和κ链相互随机配对所推算的多样性数目。

表2-6 小鼠Ig多样性（举例）

多肽链	基因片段数	V区基因重组方式	经重排的随机配对后~K~Hp~M~1~0~0~0~0~0~0~0~0~Kp~M  推算的多样性数目
V		J
H链	1000	12	4	V-D-J	4．8×104	4.8×107
κ链	250	-	4	V-J	1．0×103

2．VDJ连接的多样性在L链基因重排过程中V-J连接位点有一定的变异范围，例如VL基因片段3'端5个核苷酸CCTCC和JL基因片段5'端4个核苷酸GTGG连接时，总共9个核苷酸中只有6个核苷酸编码L链第95、96位氨基酸，因此可产生8种不同的连接方式。在H链基因重排过程中K-J以及V-D-J连接时都可有连接多样性的存在。

3．体细胞突变（somatic mutation）体细胞在发育过程中可发生基因突变。以长期体外培养的B细胞前体为例，每个细胞每个碱基对的突变率约为1～43×10-5，这种点突变主要发生在V基因。体细胞突变扩展了原有胚系众多基因片段重排的多样性。

4．N区的插入在IgH链基因片段重排过程中，有时可通过无模板指导的机制（nontemplet directed mechanism）,在重组后D基因片段的两侧即VH-DH或DH-JH连接处额外插入称为N区的几个核苷酸。N区不是由胚系基因所编码。在N区插入前，先通过外切酶切除VH-DH或DH-JH连接处几个碱基对，然后通过末端脱氧核苷酸转移酶（terminal deoxynucleotidyl transferase,TdT）连接上N区。由于额外插入了N区，可发生移码突变（fuame shift mutation）,使插入部位以及下游的密码子发生改变，从而编码不同的氨基酸，大大地增加了抗体的多样性。

5．L链H链相互随机配对 如表2-6所示，小鼠H链和κ链随机配对后推算其多样性可达4.8×107，如果再加上H链与λ链的随机配对其多样性应更多了。