小鼠的遗传学研究(Genetic research of mouse)

林兆宇，高　翔~1~0~0~0~0~Kbr_~H~M~1~0~0~0~0（南京大学模式动物研究所，南京210063）

摘　要： 自20 世纪初，小鼠的遗传学研究从宠物农场进入哈佛大学的实验室只有短短一百年的历史；但是，由于小鼠基因组与人类基因组高度同源、小鼠基因组改造手段非常成熟以及小鼠近交系、突变系和工具小鼠品系种类繁多，小鼠遗传学已成为发育生物学、功能基因组学和疾病机理研究的核心研究领域，小鼠也成为最重要的模式生物之一。近年来，随着小鼠基因组序列测序的完成，不同小鼠近交系品系特异的微卫星标记或单核苷酸多态性不断被发现，小鼠生理生化表型分析手段和数据也越来越完善，这些前期工作导致了目前大规模的基因剔除计划、基因突变计划及构建和分析重组近交系计划的实施。这些计划可能构成未来10~20 年中生命科学和医学研究领域的最重要的内容之一。
关键词： 小鼠；基因组改造；近交系；表型定位；疾病模型
中图分类号：Q959.837.03; Q95-33　　文献标识码：A

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Genetic research of mouse
LIN Zhao-Yu, GAO Xianundefined
(Model Animal Research Center of Nanjing University, Nanjing 210063, China)
Abstract: The history of mouse genetics started when mice strains were imported from pet farm to Castle’s laboratory in Harvard University about one hundred years ago. Mouse genome is highly homologous to human and can be modified by various approaches. Moreover, thousands of inbred strains , mutant strains and “tool” strains have been developed. Therefore, mouse has become the key model animal for the research of development biology, functional genomics and disease mechanism. Now the mouse genome project was completed. Millions of microsatellite markers and SNPs among different inbred mouse strains were identified.
The assays for the physiology and biochemistry phenotypes are constantly improving, along with the collection of more and more data. These works enable the several programs for large scale genome mutagenesis, gene targeting, as well as constructing and analyzing new recombined inbred strains. These programs may become the most important studies in the biology and medicine research in the coming decades.
Key words: mouse; genome manipulation; inbred strains; phenotype mapping; disease model

1　研究历史
在分类学上，小鼠属于脊椎动物门(craniota)哺乳纲(Mammalia)啮齿目(Rodentia)鼠科(Muridae)小鼠属(Mus)。目前生物医学研究领域通常所研究的是小家鼠(musculus)，是和人类共居的一类小型啮齿动物，在地球上分布广泛，种类繁多。在被引进实验室以前，一般认为中国和日本早在三四年前就建立了一些当作宠物的小鼠品系。然而一直到1902年，哈佛大学的Castle 才在当时孟德尔遗传学研究的影响下开始了小鼠遗传学研究，并在其学生的帮助下对小鼠的遗传和基因变化进行系统的分析[1]。1909年Castle实验室的Little得到了第一个近交系小鼠——DBA 品系后，随后在Cold Spring HarborLaboratory 和The Jackson Laboratory 工作中陆续得

到了C57BL/6、C3H、CBA 和BALB/c 等多种近交系小鼠，这些近交系构成了目前世界上使用最广泛的几种品系。在这一百年里人们已经建立了近400多个近交系，6 000 多个突变品系[2]。

小鼠已成为了最适于基因组改造的模式动物。1982 年，Palmiter 和Brinster 首先制造了携带外源基因的新的小鼠品系——“转基因小鼠”[3]。第一个转基因小鼠品系携带了可表达的大鼠生长激素的基因片断，过度的生长激素导致转基因小鼠的体型增大，第一次在整体动物水平证明了生长激素的功能。在Evans、Smithies 和Capecchi 等实验室的共同努力下，通过ES 细胞内DNA 同源重组的方法，科学家于1987 年得到了第一只基因剔除小鼠[4]。基因剔除提供了研究在整体动物水平研究基因功能的“金标准”：即分析特定基因缺失后的功能障碍来推断基因的功能。1998 年，在Dolly 羊出生一年后，克隆小鼠也在夏威夷的实验室中诞生[5]。由于在1990年启动人类基因组计划时小鼠就被列为五种核心模式生物之一，所以小鼠基因组计划是最早启动的非人基因组计划。到了2002 年，小鼠C57BL/6j 近交系基因组的研究相继取得了成果：5 月小鼠的16 号染色体基因图谱被首先被绘制出来，并发现其与人类的21 号染色体是高度同源的；8 月小鼠的全基因组图谱完成；12 月小鼠基因组测序基本完成[6]。至此小鼠的研究进入了一个新阶段。

和小鼠的分子生物学研究同步的是小鼠的生理生化数据的积累。各种专门用于小鼠的代谢、心血管、呼吸、骨骼、血液、行为等生理功能检测仪器设备和方法在过去几十年中得到的迅速发展，比较医学的研究使得我们可以将小鼠的特定生理生化功能和人类进行比较分析。由于不同的小鼠近交系在许多上述指标上有明显的差异，因此，通过这些近交系基因组的多态性的连锁分析，可以建立特定功能表型在基因组上的定位，发现和确定表型与基因型之间的关系。从最早的简单分析不同近交系的分子多态性，进而采用微卫星标记，最新发展到单核苷酸多态性，在基因组中将一个特定功能或表型定位到1kb 将不再是梦想[7~9]。