能感染艾滋病的大鼠模型

在艾滋病（AIDS）面前，啮齿动物似乎比人类更为强大。大鼠和小鼠对人体免疫缺损病毒（HIV）具有天生的抵抗能力——这一情况也导致研究人员寻找一种AIDS小型动物模型的夙愿一直无法实现。然而科学家最近发现，一种经过基因改造的小鼠很容易感染HIV，这就为AIDS药物的研制提供了新的帮助。

通过加入能够使人类具有易感性的多种基因化合物，科学家们一直在尝试培育可感染HIV的啮齿动物，然而进展极为缓慢。4年前，病毒学家Oliver Keppler等人向小鼠体内移植了两种人类携带的关键分子——病毒用它们来传染免疫细胞，其表面受体为CD4和CCR5。但是HIV在这些动物体内并不能有效地进行自我复制，从而导致病毒数量低于其在人体中的水平。

德国海登堡大学Oliver Keppler带领的研究小组，在将CD4和CCR5插入大鼠基因组的基础上，通过进一步的遗传改造克服病毒复制的障碍。在利用该大鼠模型进行AIDS药物评价试验中，发现T-20和Sustiva两种药物都可以降低动物模型身上的HIV数量90％以上。研究结果发表在最新的《PNAS》杂志上。

这一复制过程是许多有效抗HIV药物——例如 蛋白酶抑制剂 ——的靶点，而这一小鼠模型尚无法评估此类化合物。也正是由于这些限制，这一模型对于研究HIV究竟如何导致AIDS亦作用有限。如今在德国海德堡大学任职的Keppler和他的研究小组于是考虑向这些经过改造的小鼠中添加新的基因，从而避开这些残留的障碍。但Keppler也表示：“我并不认为这一模型在所有情况下都适用。”

与此同时，Keppler的研究小组决定搞清，这种小鼠是否能够用来评估那些在HIV开始自我复制之前就对其进行打击的AIDS药物。研究人员利用两种已经批准上市的药物——T-20，能够阻止HIV进入细胞；Sustiva，抑制病毒核糖核酸（RNA）转变成脱氧核糖核酸（DNA）所必需的逆转录过程——对这种小鼠进行了测试。与人类的情况类似，在这两项试验中，经过基因改造的小鼠体内的HIV水平下降了90%。研究小组在本周的美国《国家科学院学报》(PNAS)网络版上报告了这一研究成果。试验直接导致小鼠免疫细胞数量的减少，这点也与人类试验一致。

美国马里兰州巴尔的摩市人类病毒研究所所长Robert Gallo认为，这是一个好的开始。Gallo对研究小组发表在PNAS上的论文进行了编辑，他的实验室曾首次证明HIV能够导致AIDS。Gallo表示：“每个科学家都希望能够找到一个小型的HIV动物模型，这是我看到的最好成果。”然而病毒学家、纽约大学医学院的HIV小鼠模型研究人员Nathaniel Landau指出，那些医药公司是否愿意使用这一模型还是一个问题。但Keppler就表示，他已经与多家公司进行了接触，其中包括一家大的制药企业。

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谈到艾滋病，啮齿类动物显然在这方面比人类技高一筹：大鼠和小鼠天生地可以抵御HIV病毒。这种天生的本领也让AIDS研究者为了寻找一种合适的小动物模型而颇费苦心。但是现在，科学家声称他们已经制作出一种遗传修饰的大鼠，它可以受HIV感染，这可能可以用来评价一些AIDS治疗药物的药效。

几个研究小组为了制作出易受HIV感染的啮齿类动物，将一些引起人类疾病的基因整合到动物身（Science, 10 August 2001, p. 1034）上，让人沮丧的是没有得到理想的效果。四年后，病毒学家Oliver Keppler和他的研究小组将病毒赖以感染人类免疫细胞的两个关键分子整合到动物身上，两个表面受体分别是CD4和CCR5。但是病毒在这些动物身上并没有高度繁殖，使得它们在动物体上的浓度低于人类中的真实水平。同时，这个病毒的复制过程是很多抗HIV药物（一些 蛋白酶抑制剂 ）的靶标，所以这些大鼠模型不能用以评价这种类型的化合物的药效情况。正是因为这些局限性，这个动物模型在研究HIV究竟如何引起疾病方面并没有起多大贡献。

Keppler现在在德国海登堡大学（University of Heidelberg）工作，和他的研究小组一起在动物基因组中插入一些基因，试图规避一些依旧存在的问题。“我并不天真地认为这个模型可以预测任何情况，” Keppler客观地评价自己创建的模型。

同时，Keppler的研究小组决定看下这些遗传修饰的大鼠是否可以担负起评价AIDS药物的重任。研究者测试了两种已经通过验证的药物：T-20，阻止HIV进入细胞的药物；Sustiva，抑制病毒RNA逆转录DNA的药物。研究者发现两种药物都可以降低动物模型身上的HIV数量90％以上。该研究成果发表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》杂志上。从大鼠和人身上获得免疫细胞进行的实验表明，两者表现出类似的反应。

这是一个好的开始，Robert Gallo（@）说道。Robert Gallo对这篇PNAS文章进行了评价。 “每个研究者都试图寻找一个小的动物模型”他说道，“这与我期望得到的一样。”但纽约大学医学院的病毒学家Nathaniel Landau（一种HIV小鼠模型的创建者）对此提出疑问，这个小鼠是否能得到制药公司的认可。Keppler介绍说已经有几家公司联系他，其中包括一家大的制药公司。

大鼠和小鼠对HIV有天然的免疫力，因此长期以来，AIDS研究人员一直找不到合适的小型动物模型。最近，研究人员得到一种HIV易感的遗传工程大鼠，可用于检测一些AIDS药物的疗效。

许多研究小组尝试通过向大鼠基因组中添加使人类易受病毒感染的基因，构建疾病易感性遗传工程大鼠（Science, 10 August 2001, p. 1034），但研究过程曲折。四年前，病毒学家Oliver Keppler带领的研究小组，将两个常被病毒用来感染人类免疫细胞的关键分子——CD4和CCR5插入大鼠基因组中，这些病毒在大鼠中不会自我复制，导致HIV的水平比在人体中明显偏低。

复制过程是许多抗HIV药物（比如 蛋白酶 抑制剂）的靶标，因此大鼠模型不能用于评估药效，也就很少被用于HIV研究。德国海德尔堡研究人员Keppler与其同事尝试向这些转基因中添加附加基因，克服了这个障碍。

Keppler小组观察得到的基因工程大鼠是否可用于评估AIDS药物。他们以这些大鼠为模型，检测两种已经经过认可的药物——T-20和Sustiva。T-20阻断HIV进入细胞，Sustiva抑制病毒RNA反转录为DNA，结果发现这两种药物能够切断大鼠模型中90%的HIV，与在人体中观测的相似。直接在大鼠、人的免疫细胞进行实验，也显示了相似的结果。研究细节刊登于上周《PNAS》。

巴尔的摩人类病毒学研究所领导人Robert Gallo（其实验室首次证明HIV引起AIDS）认为这是一个很好的开端，纽约大学医学院病毒学家Nathaniel Landau认为问题在于药物公司是否会利用这些动物模型，Keppler表示已经有好几家公司同他进行了联系.