细胞凋亡的机制
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一、死亡受体介导的细胞凋亡
死亡受体属于肿瘤坏死因子基因家族，其共同特征是都有相似的、富含半胱氨酸的细胞外结构域。 死亡受体还有一个同源的、称为死亡结构域的胞内序列。死亡结构域一般使死亡受体与胞内凋亡机制相连，但它们有时也会介导与凋亡无关或抑制凋亡的过程。
（一）FasL-Fas 系统介导的细胞凋亡
自杀相关因子Fas（factor associated suicide）是广泛表达于正常细胞和肿瘤细胞膜表面的I型受体，其胞浆段内含有60～80个氨基酸组成的死亡结构域（death domain，DD）及阻抑域（suppresive domain，SD）。FAS的阻抑域（SD）被Fas结合磷酸酶-1（fas-associated phosphatase-1，FAP-1）结合后可抑制fas的诱导凋亡作用。
Fas的配体FasL（Fas ligand）主要表达于T效应淋巴细胞和肿瘤细胞，是呈现于膜表面的II型受体。Fas和FasL都是以纯三聚体形式存在，在FasL同靶细胞膜表面的Fas结合后，诱导Fas胞浆段内的死亡域（DD）结合Fas结合蛋白FADD（fas associated protein with DD），FADD再以其N端的死亡效应子域（death effector domain，DED）结合Pro-Caspase-8（或-10），形成一个由Fas-FADD-Pro-Caspase-8（或-10）三种分子组成的复合体，称为诱导死亡的信号复合体（death inducing signaling complex，DISC），其中Pro-Caspase-8（或-10）就可以自身催化形成活性的Caspase-8，由此完成了由Fas介导的死亡信号起始转导，接下去进行级联反应激活下游的靶Pro-Caspase（包括Pro-Caspase-3, -6, -7）。活性的Caspase-8尚可催化Bid（Bcl-2族的促凋亡分子），其N端1-60个氨基酸是Bid的抑制区段，N端第60和61位氨基酸之间的肽腱断裂，其活化的C端部分转位到线粒体膜降低其跨膜压，引起线粒体内Cyt c和Pro-Caspase-2,-3,-7,-9等死亡因子释放出来。由此通过形成apoptosome，其中Pro-Caspase-9自身激活而增大Fas介导的死亡信号转导反应。
（二）TNFα-TNFR1系统介导的细胞凋亡
肿瘤坏死因子-α（TNFα）以纯三聚体形式存在，其受体有TNF-R1和TNF-R2两种亚型，但只有TNF-R1胞浆段含有死亡域（DD），故TNFα引起细胞凋亡的的信号转导途径是由TNF-R1介导的。当TNFα结合TNF-R1后诱导TNF-R1胞浆段的死亡域（DD）结合亦含有DD的接头分子肿瘤坏死因子受体-1结合蛋白（含DD）（TNFR1-associated protein with DD，TRADD）。其后，FADD将caspase-8与TNFR1-TRADD复合体耦联并将其活化，从而引发凋亡。 剔除FADD基因的细胞无法发生TNF诱导的凋亡，表明FADD在此反应中是必需的. 除FADD外，TNFR1还可与一个称作RAIDD或CRADD的接头分子结合。RAIDD通过死亡结构域与RIP的死亡结构域结合，通过一个CARD（caspase recruitment domain）序列与死亡效应分子caspase-2结合，从而诱导凋亡。
此外，细胞还通过死亡受体DR3，DR4和DR5的信号转导对细胞的凋亡进行调控。
二、线粒体介导的细胞凋亡
在脊椎动物细胞的凋亡过程中，线粒体被认为是处于凋亡调控的中心位置。死亡信号诱使线粒体渗透性转换孔（permeability transition pore，PTP）开启，导致了线粒体跨膜电位（ΔΨm）的崩解，从而使凋亡相关活性物质释放，并继而对caspase酶系激活是细胞凋亡实现的最本的 生物 化学途径。 其中，Ca 2+ 离子的释放、质子的渗漏以及细胞色素c的释放等都起到了关键的作用。细胞色素c从线粒体膜间隙释放出来后即与胞浆中Apaf 1（线虫CED-4的同源物）结合活化caspase 9，进而激活caspase 3，导致细胞凋亡。 Bcl-2通过阻止细胞色素c从线粒体的释放来抑制凋亡；而Bax通过与线粒体上的膜通道结合促使细胞色素c的释放而促进凋亡。 最近的研究表明，Fas途径中caspase-8活化后切割胞浆内的Bid （Bcl-2家族成员），使之进入线粒体，引发细胞色素c高效释放。 Bid诱导细胞色素c释放的效率远高于Bax。
线粒体释放的另一凋亡诱导因子是凋亡诱导因子（apoptosis inducing factor ，AIF），其分子量约49605，是一种黄素蛋白，正常生理状态下，AIF被封闭于线粒体中，在细胞发生凋亡时被转运入细胞核。重组的AIF能诱导细胞核中染色质凝集和DNA大规模降解。AIF还能诱导纯化的线粒体释放细胞色素c和caspase-9。
死亡受体属于肿瘤坏死因子基因家族，其共同特征是都有相似的、富含半胱氨酸的细胞外结构域。 死亡受体还有一个同源的、称为死亡结构域的胞内序列。死亡结构域一般使死亡受体与胞内凋亡机制相连，但它们有时也会介导与凋亡无关或抑制凋亡的过程。
（一）FasL-Fas 系统介导的细胞凋亡
自杀相关因子Fas（factor associated suicide）是广泛表达于正常细胞和肿瘤细胞膜表面的I型受体，其胞浆段内含有60～80个氨基酸组成的死亡结构域（death domain，DD）及阻抑域（suppresive domain，SD）。FAS的阻抑域（SD）被Fas结合磷酸酶-1（fas-associated phosphatase-1，FAP-1）结合后可抑制fas的诱导凋亡作用。
Fas的配体FasL（Fas ligand）主要表达于T效应淋巴细胞和肿瘤细胞，是呈现于膜表面的II型受体。Fas和FasL都是以纯三聚体形式存在，在FasL同靶细胞膜表面的Fas结合后，诱导Fas胞浆段内的死亡域（DD）结合Fas结合蛋白FADD（fas associated protein with DD），FADD再以其N端的死亡效应子域（death effector domain，DED）结合Pro-Caspase-8（或-10），形成一个由Fas-FADD-Pro-Caspase-8（或-10）三种分子组成的复合体，称为诱导死亡的信号复合体（death inducing signaling complex，DISC），其中Pro-Caspase-8（或-10）就可以自身催化形成活性的Caspase-8，由此完成了由Fas介导的死亡信号起始转导，接下去进行级联反应激活下游的靶Pro-Caspase（包括Pro-Caspase-3, -6, -7）。活性的Caspase-8尚可催化Bid（Bcl-2族的促凋亡分子），其N端1-60个氨基酸是Bid的抑制区段，N端第60和61位氨基酸之间的肽腱断裂，其活化的C端部分转位到线粒体膜降低其跨膜压，引起线粒体内Cyt c和Pro-Caspase-2,-3,-7,-9等死亡因子释放出来。由此通过形成apoptosome，其中Pro-Caspase-9自身激活而增大Fas介导的死亡信号转导反应。
（二）TNFα-TNFR1系统介导的细胞凋亡
肿瘤坏死因子-α（TNFα）以纯三聚体形式存在，其受体有TNF-R1和TNF-R2两种亚型，但只有TNF-R1胞浆段含有死亡域（DD），故TNFα引起细胞凋亡的的信号转导途径是由TNF-R1介导的。当TNFα结合TNF-R1后诱导TNF-R1胞浆段的死亡域（DD）结合亦含有DD的接头分子肿瘤坏死因子受体-1结合蛋白（含DD）（TNFR1-associated protein with DD，TRADD）。其后，FADD将caspase-8与TNFR1-TRADD复合体耦联并将其活化，从而引发凋亡。 剔除FADD基因的细胞无法发生TNF诱导的凋亡，表明FADD在此反应中是必需的. 除FADD外，TNFR1还可与一个称作RAIDD或CRADD的接头分子结合。RAIDD通过死亡结构域与RIP的死亡结构域结合，通过一个CARD（caspase recruitment domain）序列与死亡效应分子caspase-2结合，从而诱导凋亡。
此外，细胞还通过死亡受体DR3，DR4和DR5的信号转导对细胞的凋亡进行调控。
二、线粒体介导的细胞凋亡
在脊椎动物细胞的凋亡过程中，线粒体被认为是处于凋亡调控的中心位置。死亡信号诱使线粒体渗透性转换孔（permeability transition pore，PTP）开启，导致了线粒体跨膜电位（ΔΨm）的崩解，从而使凋亡相关活性物质释放，并继而对caspase酶系激活是细胞凋亡实现的最本的 生物 化学途径。 其中，Ca 2+ 离子的释放、质子的渗漏以及细胞色素c的释放等都起到了关键的作用。细胞色素c从线粒体膜间隙释放出来后即与胞浆中Apaf 1（线虫CED-4的同源物）结合活化caspase 9，进而激活caspase 3，导致细胞凋亡。 Bcl-2通过阻止细胞色素c从线粒体的释放来抑制凋亡；而Bax通过与线粒体上的膜通道结合促使细胞色素c的释放而促进凋亡。 最近的研究表明，Fas途径中caspase-8活化后切割胞浆内的Bid （Bcl-2家族成员），使之进入线粒体，引发细胞色素c高效释放。 Bid诱导细胞色素c释放的效率远高于Bax。
线粒体释放的另一凋亡诱导因子是凋亡诱导因子（apoptosis inducing factor ，AIF），其分子量约49605，是一种黄素蛋白，正常生理状态下，AIF被封闭于线粒体中，在细胞发生凋亡时被转运入细胞核。重组的AIF能诱导细胞核中染色质凝集和DNA大规模降解。AIF还能诱导纯化的线粒体释放细胞色素c和caspase-9。
