RNA干扰:肿瘤治疗的新领域

　　RNA干扰（RNA interference RNAi）现象最先发现于秀丽杆线虫，这是一种由双链RNA（double-stranded RNA, dsRNA）诱导的抗双链RNA的反应，这一反应导致序列特异性的基因沉默。随后发现这一机制存在于许多真核有机体中。大量的遗传学与 生物 化学研究表明RNAi-诱导的基因沉默可分为两个过程：第一步是由Dicer酶的RNase III-样活性将dsRNA降解成21~25 核苷酸 的小干扰RNA(small interference RNA, siRNA)。第二步是siRNA加入具有RNase活性的复合体RISC (RNA-induced silencing complex)。激活RISC需要一个ATP依赖的将siRNA解双链的过程, 该复合体与相应的mRNA结合并使其降解。RNA干扰的基因沉默具有许多令人瞩目的特性。首先它能高效并且特异地抑制同源mRNA的表达水平。其次它能在整修有机体细胞之间传递。虽然目前在哺乳动物尚未发现具有传递性，但发现哺乳动物细胞内存在RNAi传递相关的基因sid-1的同源物。这说明哺乳动物也可能存在着RNAi的细胞间传递机制。再次，RNAi效应在低等动物是持续的甚至是可遗传的。虽然哺乳动物细胞中的RNAi效应是较短暂的，但siRNA载体的应用已能够使RNAi效应在哺乳动物中遗传。

RNAi机制的发现为医学基础研究中基因功能的研究提供了新的手段，使基因功能的研究可以大规模展开。在医学临床治疗方面，RNAi的特异性及高效性使其可能成为一前景光明的治疗方法。目前该方法已经通过质粒、腺病毒、逆转录病毒及慢病毒等载体试用于治疗感染性疾病、肿瘤以及遗传性疾病等。对感染性疾病的治疗，以HIV和HBV为代表。转入病毒复制或感染相关基因的siRNA片段能有效抑制病毒的增殖和感染。我国征服SARS病毒的战役中也采用了RNAi的研究手段，显示该方法能有效地抑制SARS病毒产生的细胞病变。RNAi理论上可应用于发生、发展和转移过程中任何有基因异常高表达的任何环节发，目前在肿瘤治疗领域的应用体现在几个方面。一、针对肿瘤相关融合基因转录产物；二、针对过表达的癌基因或凋亡抑制因子；三、针对肿瘤耐药基因；四、针对肿瘤血管生成因子及受体；五、等位基因特异性抑制(allele-specific inhibition,ASI)。ASI是一针对肿瘤细胞中与缺陷基因对应的正常等位基因进行治疗的方法，其前提是该等位基因属杂合子并且是细胞生命活动所必需的。抑制了正常等位基因的肿瘤细胞会死亡，而正常细胞由于等位基因的代偿而不受影响。RNAi为显性负基因突变引起的遗传性疾病的治疗提供了新的手段。肌萎缩性脊髓侧索硬化症是由Cu、Zn超氧歧化酶(SOD1)基因突变产生的细胞毒性产物引起，特异性抑制突变的等位基因就可达到疾病的治疗目的。

siRNA技术的发展显示了他在基因治疗方面的广阔前景。虽然目前这一技术还不是十分完善，但随着其机制的进一步揭示，我们将能更好地用其进行治疗目的。另一方面，仍应看到目前所用的载体仍然没有脱离传统的思路, 仍存在传统载体的不足。尚需进一步完善，或研究发现新的载体，提高其在肿瘤细胞中的转染效率。总之，RNAi机制的发现为我们在肿瘤基因治疗方面开辟了新的思路，在攻克肿瘤这一顽症的道路上又迈进了一步。