RNA干扰技术获得新突破

来自一家名为“ALNYLAM”的生物技术公司的研究人员在11日出版的《自然》杂志上报告说，他们通过转基因技术 在RNA（核糖核酸）干扰技术的研究上取得了突破，为治疗糖尿病 、癌症等疾病带来了希望。

RNA干扰是一种由双链RNA诱发的“基因沉默”。在此过程中，致病细胞中与双链RNA有同源序列的信使RNA被降解，从而抑制了致病基因的表达。RNA干扰技术在探查基因功能和治疗人类疾病方面有广阔的应用前景。目前，科学家已经开始研究利用该技术治疗常见的眼病黄斑变性。

不过，尚有几个难题阻碍着该技术发展。首先，科学家还没找到一种方便快捷的方法，使RNA干扰能在患者体内的有效部位进行。比如说，在治疗黄斑变性时，科学家可以直接对患者眼部进行治疗，而对于其他一些疾病就没有这么简单。其次，科学家无法肯定这种疗法是否会影响目标基因以外的其他基因，引发副作用。

该公司设在德国库尔姆巴赫的实验室的研究人员介绍说，他们最近进行的实验为RNA干扰技术的发展前景带来了希望。研究人员进行此项研究的目的是降低实验鼠体内“有害”胆固醇的比例。

研究中，他们通过转基因技术 ，向双链RNA细胞上添加了一个胆固醇分子。由于动物体内生成胆固醇的分子表面都有胆固醇受体，因此双链RNA注射到老鼠体内后，就可以直接进入位于肝和小肠中产生胆固醇的分子内。

实验结束后，老鼠体内“有害”胆固醇的比例下降了44%。研究人员又对老鼠体内与研究无关的几个基因进行了测定，发现它们未受到任何影响。

该公司负责人在接受英国媒体采访时说，“我们认为这项研究是RNA干扰技术发展史上历史性的进步。”他表示，该公司将以类似的方法，用RNA干扰技术治疗糖尿病 、肥胖和癌症。

其他专家也肯定了此项研究的价值。不过，他们指出，该公司在对患者进行临床试验之前，还必须克服几个实际困难。用于老鼠体内的RNA剂量很高，一方面成本高昂，另一方面也不适用于人。另外，研究人员现在还无法确定患者进行RNA干扰的频率。

据《自然》杂志11月10日报道：科学家最近通过对老鼠的实验发现RNA 干预疗法有助于降胆固醇含量。

科学家利用小片的遗传物质来阻碍干预老鼠体内的一种特殊基因，而结果表明实验老鼠体内的胆固醇含量明显下降。这一证明也表明了核糖核酸干预疗法( RNA i/Index.shtml">RNA i)可以用来治疗大范围的许多疾病。

RNAi 疗法的运作方式是通过植入微小的RNA 分子来激活一种特定的细胞，以此阻止相关基因。例如，可以利用这一疗法控制一种产生有害蛋白质的基因。科学家已经开始利用这一疗法对一种称为黄斑变性的眼科疾病进行临床试验。

但是科学家一直以来都困惑于找出一种最方便有效的方法来把RNA 分子送入患者体内的合适位置。在黄斑变性的临床试验中，医生竟然直接把药物注射入眼球。

最近这一难题已被来自于Alnylam生物公司研究人员解决。至少他们已经研究出治疗高胆固醇的有效方法。研究人员改良了用来进行干预疗法的RNA 分子，他们把RNA 分子附在一个胆固醇分子上。

当研究人员把这种改良后的RNA 分子注入老鼠体内后，他们发现实验鼠体内的有害胆固醇含量下降了44%。这一实验成果发表在了本周的《自然》杂志上。

对于RNA 干预疗法的另一种担心是这种疗法会不会影响其它的基因，带来负面效应。研究人员检测了与目标基因无关的几种基因的行为，发现它们并没有受到影响。

该公司对这一结果非常满意。Alnylam公司的老板约翰・曼拉冈诺尔说道：“我认为我们的研究工作在RNA 干预疗法的发展中具有历史意义，这将为我们开辟一个潜在的新的药物领域。”他还指出该公司的目标是研发类似的疗法来治疗其它的疾病，例如糖尿病 、肥胖症和癌症等等。

其它的研究人员也认可这种新的办法为RNA 干预疗法走进临床应用扫清了一个主要的障碍。加利福尼亚州贝克曼研究所的分子生物学家约翰・罗斯说道：“这是一个相当简单的解决办法，却为该领域原本可能会非常棘手的问题扫清障碍。”

但是他也指出Alnylam公司还需要克服许多的实际困难，然后才能把对老鼠的实验转用到患者身上。在老鼠身上注入的药物剂量很高，直接用于治疗患者将会非常的昂贵和不可行。而且患者需要多久就注射一次这种药物还不能确定，或许还可以用其它的方式把药物送入人体。

Alnylam表示他们正在致力于攻克这几个问题。他们希望在未来能够设计出更高效的分子以减少药剂量。同时，他们已经决定向美国食品与药物管理局提交一份临床实验计划，该计划将利用 RNA 疗法来治疗眼科疾病。

如果计划能够通过，Alnylam公司将会是第三个要求联邦政府许可RNA i干预疗法的企业。

近几年来，RNA i技术已经成为分子生物学研究领域的一把利剑。最近，一项新的研究表明用RNA 干扰技术靶向单个基因的RNA 能够成功地降低小鼠的胆固醇水平。这些结果公布在2004年11月11日的Nature上。

仅仅在数年前，研究人员发现除了细菌以外的所有生物体控制基因表达，部分依赖于一种叫做RNA 干扰的机制。研究人员一直试图将这个机制用于人类疾病的治疗。这种方法的原理很简单，即创造出一个所谓的短干扰RNA （siRNA ）分子，这种分子能够抑制一种致病基因的转录。这个方法在离体情况下被证实有效，但是当注射给病人时siRNA 则不容易被吸收。

由Hans-Peter  Vornlocher领导的研究组尝试用siRNA 来解决高胆固醇问题。血液中之所以产生能堵塞动脉的胆固醇水平部分原因是由于一种叫做apoB的基因的过表达。研究组设计用一种siRNA 与apoB的RNA 结合并将一个单个的胆固醇分子附着在siRNA 的一端。研究人员希望这种脂溶性胆固醇能够引导siRNA 穿过细胞膜到达细胞质。之后，他们将这种分子注射到具有高胆固醇水平的小鼠的血管中。

实验结果好的出乎研究人员的意料：经修饰的抗apoB  siRNA 导致小鼠中胆固醇水平降低到与apoB基因敲除小鼠的水平一样低。这种方法能够将许多器官中的apoB蛋白表达水平降低50%。研究人员认为他们的这种胆固醇－siRNA 传递系统的原理能够用于指导siRNA 沉默一些致病基因。这项研究证明注射的siRNA 能够用于疾病治疗，但是目前还要其他一些问题需要解决。

一项新研究指出，瞄准单个基因中的RNA 能够成功地降低小鼠的胆固醇水平。RNA 干扰是一种充满潜力的技术，这一新发现为这种技术的广泛应用拓宽了道路。

仅仅在几年前，研究人员发现除细菌以外的所有生命体都能控制基因的表达，RNA 干扰在其中起了部分作用。这掀起了一股寻找RNA 干扰法医学用途的风潮。这种方法在理论上是简单的：创建一个名为小片断障碍RNA siRNA  的分子，用它来阻止引发疾病的RNA 转译成蛋白质。这一战略思想都是在试管中实现的，但是，当siRNA 被注射到病人体内时，它很难被细胞吸收。

Hans-Peter  Vornloher是位于德国库姆巴赫的Alnylam制药公司的分子生物学家，他采用了一种崭新的方法来处理用siRNA 治疗高胆固醇的问题。一种名为apoB的基因的过度表达造成了血管中引发动脉阻塞的胆固醇的水平升高到危险值。Vornloher的研究小组设计了一种方法，他们将一个siRNA 与apoBRNA 连结起来，并在另一端附着上一个胆固醇分子。他们希望可溶解脂肪的胆固醇能够带领siRNA 穿越细胞膜到达细胞质，apoBRNA 就是在这里被转译成促进胆固醇生成的蛋白质。研究人员将他们的新产品注射到高胆固醇水平的小鼠的血管中。

结果比预想的还要好：经修饰过的“抗apoB  siRNA ”将小鼠体内的胆固醇水平降到了如此低的程度，与被剔除apoB基因的变异小鼠的胆固醇的水平是一样的。研究人员在11月11日出版的《自然》杂志上报告说，这种治疗法在许多器官中都能将apoB表达的蛋白质的水平降低50%以上，包括制造胆固醇的肝脏。他们指出，原则上他们的“胆固醇-siRNA 发送系统”可用于指导siRNA 来抑止任何导致疾病的基因。

John  Rossi是位于美国加州的贝克曼研究所的分子生物学家，他称这一研究是“将注射siRNA 技术 用于疾病治疗的原理的重要证据，”但他同时警告说前面仍然还有一段长路要走。在这种方法的治疗力量大幅提高以前，病人会按规定终身注射数量多得“不切实际的”  siRNA 。但他补充说，对于那些无法治疗的疾病来说，这也是向前迈出的一步。