细胞应答记忆性应答维持的表观遗传学机制

记忆细胞应答记忆性应答维持的表观遗传学机制

 

    记忆细胞程序性分化和维持的细胞生物学基础，是亚群特征性受体和分子编码基因转录的表观遗传学调控。表观遗传学(epigenetics)研究基因在染色质水平的结构修饰对基因功能的影响。这种修饰主要指染色质重塑(ehromatinremodeling)，即通过DNA的去甲基化和组蛋白的乙酰化等，建立启动子区顺式作用元件与转录因子间的可接近状态(accessibility)，诱导特定基因的转录活性。这一修饰可通过细胞有丝分裂和增殖周期进行继代传递。这个“继代”，指的是细胞世代而非个体。由此造成基因活性状态在个体内的长期维持和稳定。

 

    典型例子见于最近的一份报道，揭示儿―2基因持续激活的程序化机制。JL―2基因启动子区可以发生DNA甲基化的CpG岛共有6个，其中最接近转录起始点的第一个CpG参与转录因子NF-AT与／顷式作用元件的结合。这一结合的条件是，该CpG必需去甲基化。因而该CpG能否从甲基化状态转变成非甲基化状态决定了／h-2基因能否发生转录。有报告称，该CpG在初始T细胞中的甲基化程度为80％(高度甲基化)，／L2基因处于静止状态。一旦分化为效应T细胞，甲基化程度降至15％<去甲基化)，此后，直到记忆细胞形成，这一去甲基化的格局维持不变。说明记忆细胞中的／L―2基因一直“传承了”效应细胞中随时可表达IL-2分子的一种活化状态，或分子记忆状态。

 

    不仅如此，还有一个有意义的现象。在效应细胞水平，CXCR3+Thl和CCR4+Th2各自显示其亚群特点，并产生相应的细胞因子；进入记忆细胞之后，发现CXCR3+TCM专一性分化成Thl，而CCR4+TCM则分化成Th2。表明效应T细胞及记忆T细胞在细胞因子谱和趋化因子受体表达格局方面，也可以维持一致。换言之，T细胞激活后相应编码基因所处的激活状态，可以看作是一种细胞的“印记”(imprinting)，不论在激活、效应、还是记忆细胞阶段，印记不变。以Th2为例，经TCR和IL-4R传递信号后，激活的T细胞可迅速上调亚群特异性转录因子GATA3的表达，由后者实施对儿―4基因的染色质重塑而完成Th2的分化。此时，检查Th2型的记忆细胞CCR4+TOM，发现其GATA3(激活)、IL-4(激活)和1FN-v(沉默)的表观遗传学状态和当初的Th2效应细胞完全一样。

 

    应该说，记忆细胞显示的抗原特异性，缘于致敏淋巴细胞的克隆扩增及程序性分化；而亚群特征的逐代传递，则依赖于表观遗传学机制。这一机制，伴随着长期成活的记忆细胞，在一旦需要时可快速发挥其效应作用。

---