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HLA基因表达的调控

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2044
HLA 基因表达的调控
 
    经典HLAI类基因在有核细胞表面的表达和Ⅱ类分子在专职APC表面的表达皆属组成性。原来低表达或不表达HLA分子的细胞,可发生诱导性表达,诱导剂包括某些细胞因子或细菌、病毒的刺激。其中最强的诱导剂是IFN-7。
 
    I类和Ⅱ类基因的表达,依赖于起始编码子ATG上游约250 bp启动子区域内一系列调节基序(顺式作用元件)及相应转录因子(反式作用蛋白)之间的相互作用。
 
    1.HLAⅡ类基因启动子区结构  启动子区域中除TATA和CCAAT元件外,尚有数个Ⅱ类基因相对专一的作用元件(简称DNA框,DNAbox)参与转录(图4―10A),它们因结构基因座位与等位基因的不同而呈现差异。
 
    (1)Y框:以ATTGG序列与NF-Y复合型转录因子结合。NF-Y包括CBF、CPl和YEBP,属于CCAAT框结合蛋白家族。
 
    (2)X框:由Ⅺ和X2组成,各自和转录因子RFX家族及转录因子X2BP、Fos/Jun和ATF/CREB结合。RFX有五个成员(RFXl~RFX5),其中分子质量为75kDa的RFX5在Ⅱ类基因的转录中起重要作用,该因子的缺失可致组成性和诱导性表达失效。与X2框结合的X2BP也与Ⅺ框有微弱的结合,并导致RFX和X2BP互相起协同作用,可使蛋白质-DNA复合物稳定性增加10倍以上。
 
    (3)W/S框:W/S框与其下游的Xl框有相似的序列,因而也能与RFX结合,这一结合可被Y框和NF-Y所增强,表明Ⅱ类调节区域中多个RFX结合因子之间可发生互相作用。
 
    2.HLA I类基因启动子区结构  从图4―10可以看出,工类和Ⅱ类基因启动子区的结构十分相似。其中的工类启动子区enhB和Site。框相当于Ⅱ类启动子区中的Y和X2,它们连同Xl及w/s框,与Ⅱ类基因相似的转录因子结合,只是在其W/S框的上游还有两个顺式作用元件:①增强子A(enhA):由两个NF-~cB结合部位(xBl和xB2)组成,结合转录因子NF-~B/reI和锌指蛋白。②干扰素激发效应元件(interferon-stimulated response element,ISRE):包括IRF―1、IRF―2、ICSBP和ISGF3。IRF为干扰素调节因子(1FN―regulatoryfactor),IRF―1发挥上调作用,而IFR―2和IC5BP行使抑制功能。IFN-丁和细胞表面的相应受体结合以后,以Jak/STAT信号转导途径通过和ISRE元件结合调控MHC基因的表达。
 
    HlAI类和Ⅱ类基因启动子区顺式作用元件的排列十分相似,提示它们在进化过中的保守性。这些保守的顺式作用元件构成了MHC抗原调节组件(MHCantigenregulatorymodule,MARM)。
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