NLR的激活与信号转导
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NLR 的激活与信号转导
天然状态下的NLR分子，N端LRR结构域往往弯起来形成与NACHT结构域并列的U字形构型，掩盖了后者发挥作用的部位。LRR一旦与配体结合，处于自身抑制状态的NLR分子立即伸展开来，暴露出NACHT寡聚结构域，并迅速形成6―8个同类分子的聚合体。该NLR遂被激活，启动相应的信号转导。
细菌被M平等吞噬后，首先形成吞噬体，然后与溶酶体融合成为吞噬溶酶体，在溶酶体酶的作用下，细菌胞壁成分分解为肽聚糖(PGN)，后者再降解成一种具有免疫调变活性的胞壁肽(rnuropeptide)。胞壁肽中的二氨基庚二酸(meso-DAP)见于革兰阴性菌，由NODl识别；胞壁肽中的胞壁酰二肽(muramyl depeptide，MDP)可同时出现于革兰阴性菌和革兰阳性菌，由N0132和NAlP3共同识别。随后，MDP以一种现时尚不清楚的机制从吞噬溶酶体进入胞质溶胶，通过直接或间接的方式结合NOD2和NALP3分子的LRR结构域，使两种NLR分子同步激活并启动信号转导。
与TLR信号转导途径的不同之处在于，TLR分子中参与识别PAMP的LRR，或者在胞膜外(膜型TLR)，或者在内体，或者在吞噬溶酶体等胞内区室腔内，信号皆传向胞质溶胶，并活化其中的MAPK及转录因子NP―xB，进而引起基因转录激活。而此处，整个NlR分子是处在胞质溶胶中，无所谓信号“从外向里”传，但可以通过信号途径有目标地激活一些特定的效应分子。引起信号级联反应的一个重要机制是，NLR分子端部的效应结构域CARD和PYD可借助前面提到的同型互作动员并吸引其他带有相同结构域的分子，以一种PYD-PYE)和CARD―CARD相互作用的形式，使下游分子激活。这一点，类朴�LR分子TIR结构域和带有丁IR结构域的衔接蛋白MyD88之间出现的相互作用。此处，就NOD2而言，活化的是带有CARD结构域的丝／苏氨酸激酶RIP2，后者再激活转录因子NF-κB，使促炎症细胞因子发生转录激活；对于NALP3而言，活化的是带有CARD结构域的caspase-1(Caspl)，一类介导炎症反应的胱天蛋白酶。在NF-gB及Caspl的作用下，细胞因子IL-1p前体分子(prolL-1p)分解成为有活性的IL-1p分子和另一小单位。后面将会提到，IL-1是重要的促炎症因子。在这个意义上，NLR和TLR一样，通过结合PAMP中的胞壁肽等成分而参与启动炎症反应。
NLR启动的信号途径
MDP系吞噬溶酶体中解离的革兰阳性菌胞壁肽聚糖相关成分，属PAMP。 Caspl指胱天蛋白酶l。红框内结构统称为炎症小体。
在NALP3介导的信号途径中还有一个值得注意的结构，称为炎症小体(infiammasome)或炎症小体复合物。它由NALP3(PVD+NACHT+NAD+LRR)、Cardinal(FⅡND+CARD)、Caspl+CARD和ASC(PYD+CARD)共同组成。也就是说，IL-1p的激活是炎症小体各成分共同作用的结果。
