建立嵌合体诱导同种移植耐受
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建立嵌合体诱导同种移植耐受
由于在非同卵双生子间进行同种移植，几乎必然发生排斥反应，而临床上常规使用的各种免疫抑制药均有多种毒副作用。因此在理论上，诱导受者产生针对移植物的免疫耐受是彻底克服移植排斥反应的理想策略，并已成为移植免疫学研究领域最富挑战性的课题之一。
诱导移植耐受的关键是建立对供者移植物组织相容性抗原(骨髓移植中是对宿主组织相容性抗原)的特异性无反应性。但是，迄今的实验研究多限于啮齿类(小)动物，大型哺乳动物实验模型的建立尚存在困难，更罕见成功应用于临床的报道。
Starzl于1992年报道，在某些肝、肾移植而长期存活患者的皮肤、淋巴结、胸腺等组织中，发现存在供者来源的遗传物质或供者来源的白细胞。取这些患者淋巴细胞与相应供者淋巴细胞在体外进行混合淋巴细胞培养，结果均无反应，提示这些肾移植患者已对供肾者组织抗原产生耐受。由于仅借助PCR或其他高灵敏度技术方可检出这种嵌合，故Starzl将此现象称为微嵌合状态(microchimerism)。
嵌合体形成示意图
A。实体器官移植中形成的微嵌合体；B。骨髓移植中形成的完全造血嵌合体。
Starzl提出“双向移植排斥模式”(two-wayparadigm)解释微嵌合现象：①移植早期，移植物中过路细胞一旦进入受者血循环即分布于全身，刺激受者免疫细胞，使之激活、增殖，发生HVGR另一方面，受者白细胞也会进入移植物内，刺激移植物中供者免疫细胞，使之激活、增殖，发生GVHR；②在持续应用强效免疫抑制药物的情况下，HVGR和GVHR均被抑制，使受者体内同时存在不完全的双向排斥(GVH和HVG)，最终达到一种无反应的平衡或共存状态，形成供、受者白细胞共存的微嵌合体。长期的微嵌合状态可能导致对移植器官的耐受。
目前已建立不同类型的嵌合体动物模型：
(1)完全造血嵌合体(fullhematopoieticehimerism)：指受者血细胞完全来源于供者的嵌合体。其原理为：致死量照射的小鼠在成功接受异基因造血干细胞移植后，受者血细胞(包括淋巴细胞)逐渐由供者造血干细胞来源的血细胞所取代。完全造血嵌合体小鼠可接受供者任何组织器官移植而不发生排斥反应。
(2)混合造血嵌合体(mixedhematopoietiechimerism)：指受者血细胞由受者和供者血细胞共同组成的嵌合体。其原理为：对致死量照射的小鼠植人去除T细胞的异基因和同基因造血干细胞(后者取自同品系动物或自身)，该动物也可接受供者的组织移植物而不发生排斥，其优点是：①无须彻底摧毁受者造血系统(保留部分骨髓细胞)，不良反应较小；②嵌合后可诱导针对供、受者双方的双重耐受；③减轻GVHD易感性。
上述在移植受者体内建立的异基因骨髓嵌合体，也称中枢嵌合体。其诱导移植耐受的机制是：供者与受者的造血细胞共存于受者体内，经胸腺(和骨髓)选择过程，共同组成受者的免疫系统，使受者将供者的组织抗原视为自身成分，从而可接受供者组织器官而不发生排斥。由于供者干细胞可不断被更新，故这种嵌合体乃永久性。无疑，建立这种稳定的异基因造血干细胞嵌合体可能是诱导移植耐受的理想途径。
既往通过大剂量射线照射全身淋巴组织而诱导嵌合，对机体造成严重损伤，从而限制其临床应用。通过改进，目前诱导嵌合的一般程序为：首先应用抗CD4和CD8单克隆抗去除外周成熟T细胞；然后小剂量胸腺照射以清除胸腺内残存的同种反应性T细胞；最后输注标准剂量造血干细胞。也有文献报道，输注高剂量供者造血干细胞的同时给予低剂量免疫抑制剂和共刺激信号阻断剂，能进一步降低毒副作用。
